学术前沿
免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，为癌症的治疗开辟了新途径。尽管当前众多获批的免疫疗法在血液肿瘤治疗中展现出了显著疗效，但在实体瘤领域却遭遇瓶颈，这主要是由于实体瘤内部存在着复杂且高度异质化的肿瘤免疫微环境（TIME）。传统的免疫疗法大多聚焦于单一免疫细胞类型，而双/多特异性抗体虽然展现出了一定的潜力，但多数仍局限于招募单一类型的免疫细胞。因此，探索并开发能够同时调动多种免疫细胞共同抗击肿瘤的创新方法，已成为推动免疫治疗领域发展的关键性挑战。
2024年11月5日，北京大学陈鹏教授团队，北京大学席建忠教授，中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授，南京大学李颜教授，北京大学第三医院林坚研究员合作，在Cell杂志在线发表了题为“Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment”的研究论文。文章深入研发了一种创新的生物正交嵌合体平台，成功地将三种不同的药物模块进行了特异性且高效的整合，构建出生物正交嵌合体（Multi-TAC）。这一平台能够实现在实体瘤复杂的微环境中同时招募多种免疫细胞，从而显著增强了免疫治疗的整体效果。
研究者开发了多模态和可编程平台，利用三重正交连接器（T-Linker）技术将多种治疗性分子整合为生物正交嵌合体（Multi-TACs）。Multi-TACs能同时与多种免疫细胞和肿瘤细胞结合，增强疗效。
其中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC在三种不同人源化小鼠中（PBMC humanized mice;HSC humanized mice;transgenic humanized mice）显示良好疗效，明显抑制肿瘤生长，激活T细胞和DC，重塑肿瘤免疫微环境，展现其强大的治疗潜力。同时，Multi-TACs凭借其高度的模块化和可编程性，为免疫治疗领域带来了全新的策略。这一特性使得Multi-TACs能够根据多样化的治疗需求进行灵活扩展，有望成为一个具备广泛且通用应用前景的药物设计平台。
北京大学陈鹏教授、席建忠教授，中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授，南京大学李颜教授，北京大学第三医院林坚研究员为论文共同通讯。陈鹏课题组专职副研究员林锋博士为论文第一作者。陈鹏课题组方昊明、曹坤霞、郭玮明、秦珊、张宇萱、鲁承昊、李涵，席建忠课题组尹申意博士、于颍博士以及李颜课题组张子健、朱茹洁在该项工作实验中亦有重要贡献。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.016
文图来源：李颜课题组
责任编辑：张谨
