B细胞作为自身免疫性疾病最重要的效应细胞之一，靶向B细胞相关靶点药物的开发也是各大药企争相追逐的治疗领域。BAFF，是一种B细胞激活因子，支持自身反应性B细胞的存活。过量的BAFF表达可以增加自身反应性B细胞，驱动自身免疫反应。系统性红斑狼疮（SLE）临床病人通常存在BAFF的过表达，BAFF已被证明是自身免疫性疾病的关键靶点。
贝利尤单抗（人源化BAFF单抗）自2019年在中国获批成人SLE适应症以来，于2020年又获批SLE儿童适应症，且两大适应症均在获批第二年即被纳入医保；2021年，泰它西普（TACI-Fc 融合蛋白）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗SLE；罗氏奥妥珠单抗（人源CD20单抗）用于治疗SLE目前研发状态最高为临床3期。除此之外，T细胞激活型双抗BCMA/CD3、CD19/CD3也陆续开展在自免适应症上的药效研究。
为更好服务临床前B细胞靶向的自免药物研究，集萃药康通过基因工程技术成功开发过表达hBAFF人源化小鼠。与野生型小鼠相比，过表达BAFF转基因小鼠血清anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平显著升高，同时脾脏和淋巴结中的B细胞占比增加，且大周龄鼠出现蛋白尿，表现为尿微量蛋白/肌酐水平的增加，高度模拟临床SLE发病机制和患者临床表现，成功完成靶向B细胞药物例如贝利尤单抗在SLE疾病模型中的药效评价。
除此之外，为匹配多种B细胞相关药物临床前开发，我们也开发了一系列基于BAFF人源化鼠自发SLE疾病模型的双靶点人源化鼠，比如hAPRIL/hBAFF、hCD20/hBAFF双靶点人源化鼠。其中与过表达hBAFF人源化小鼠自发SLE表型相一致的是，6-24周龄hCD20/hBAFF双靶点人源化鼠血清anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平仍然显著升高，我们诚挚欢迎相关药物药效的合作验证。
B6-hBAFF-Tg Mice
1. BAFF 蛋白表达分析
图1：BAFF 蛋白表达分析
采用ELISA方法检测野生型鼠（B6）和BAFF人源化鼠（B6-hBAFF-Tg）血清中鼠源和人源BAFF的蛋白表达，结果显示，鼠源BAFF在野生型鼠和BAFF人源化鼠中均可检测到，人源BAFF仅在BAFF人源化鼠检测到（图1）。
2.CXCR4拮抗剂在BAFF人源化鼠IgAN肾病模型中的的药效研究
2024年5月8号，中国人民解放军总医院第一医学中心陈香美院士团队在著名期刊The Journal Of Clinical Investigation 上发表了名为“Cross-species single-cell analysis uncovers the immunopathological mechanisms associated with IgA nephropathy progression”的研究论文。研究人员基于集萃药康开发的BAFF人源化小鼠的自发IgAN肾病表型，给与AMD3100（CXCR4拮抗剂，阻断CXCL12/CXCR4/C3通路）处理8周后，显著降低小鼠血清中血肌酐水平，有效降低蛋白尿产生；病理PAS和Masson染色显示给药处理后显著缓解肾小球硬化和纤维化（图2）。
图2：CXCR4拮抗剂在BAFF人源化鼠IgAN肾病模型中的的药效研究（doi: 10.1172/jci.insight.173651）
3.贝利尤单抗在BAFF人源化鼠SLE模型中的药效评价研究
BAFF人源化鼠给与贝利尤单抗处理16周后，显著降低血清anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平（A）；以及脾脏细胞中CD19+B细胞，plasma细胞和CD27+记忆B细胞数目和比例；并且给药20周后，降低尿微量蛋白/肌酐比值（UACR）以及肾脏HE病理评分（图3）。
图3：贝利尤单抗在BAFF人源化鼠SLE模型中的药效评价研究
B6-hCD20/hBAFF-Tg Mice
4.hCD20/hBAFF人源化鼠SLE表型分析
与过表达hBAFF人源化小鼠自发SLE表型相一致的是，6-18周龄hCD20/hBAFF双靶点人源化鼠血清中anti-dsDNA抗体水平、IgG、IgA和IgM水平仍然显著升高（图4）；这一模型的开发将极大推动人源CD20单抗在SLE适应症临床前药效评价研究。
图4：hCD20/hBAFF人源化鼠SLE表型分析
评论区互动聊聊你对于当前B细胞在自免疾病进程中的致病机制的思考，我们将抽取5位粉丝送出集萃药康官方小鼠夜灯福利，快来评论区互动吧！
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
