今年 8 月，北京大学团队在肝病领域顶刊Journal of Hepatology 在线发表最新研究，研究者利用临床前 MASH 疾病模型，评估新兴药物对 MASH 模型的影响，进而揭示了 HSK31679（临床试验药物）改善 MASH 的新机制——抑制肠道微生物鞘脂的单糖基化。为 MASH 疾病治疗提供新的思路和靶点[1]。
近 20 年来，MASLD 和 MASH一直是疾病药物研发热点。建立或选择合适且高效的临床前 MASLD/MASH 动物模型，不仅帮助理解疾病机制和治疗靶点开发，更有助于潜在疗法的临床前试验。然而，目前常用的动物模型存在一定局限性，如化学物质诱导模型虽造模时间短，通常具有肝毒性，动物死亡率较高；基因修饰模型成本较高，且后期需要饮食或药物诱导；饮食诱导模型耗时较长。因此，
如何建立一个耗时较短、符合 MASLD/MASH 纤维化等特征的小鼠模型？新型 MASH 模型在疾病研究中的应用有哪些？
为了让大家更好地了解 MASH 模型与疾病研究应用，2024 年 12 月 10 日 14:00，集萃药康将举办主题为「脂肪性肝病临床前模型与应用解析」的线上直播，特邀领域内专业学者，围绕脂肪性肝病研究进展、临床前模型、研究应用与案例分享等，逐一全面讲解。
一、脂肪性肝病临床前模型汇总
MASH 主要病理特征为脂质过度积累（脂肪变性）、免疫细胞浸润（炎症）和肝星状细胞活化引起的纤维化。目前已有一系列模型模拟疾病特征，用于疾病研究。
1. 基因编辑模型：靶向代谢相关基因或表达损害肝脏细胞的蛋白。如 Alms1 突变的 Foz/Foz 小鼠、MUP-uPA 小鼠、Ldlr ko 小鼠、Mc4r KO 小鼠等。其中 MUP-uPA 结合高糖高脂饮食，在模拟人 MASH 和 HCC 疾病中效果最优。
2. 化学药物或饮食诱导模型：模拟环境、饮食变化等因素对疾病发生发展的影响。如 GAN 饮食诱导模型，通过饲喂高糖高脂高胆固醇饲料；甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食，通过引起肝脏脂类的输出障碍从而驱动肝损伤。化学诱导模型中常见的化学药物包括四氯化碳（CCL4）、硫代乙酰胺（TAA）和链脲菌素（STZ）等。
3. 人源化小鼠模型：通过异种移植人原代细胞至免疫缺陷小鼠中来实现。目前有报道的人源化小鼠模型有 uPA-SCID、FRG、TK-NOG、AFC8 和 URG 小鼠模型。
二、MASH新模型临床前应用
1. 通过模拟 MASH 疾病进程，探究环境、遗传和基因等因素诱导疾病发生的分子机制。
2. 基于 MASH 动物模型，发现疾病治疗新型药物靶点，鉴定生物标志物等。
3. 基于其在表征人类疾病进程中的优势，可用于临床前药物评估和治疗方式评价。
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江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
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参考文献
[1] Zhang YH, Xie R, Dai CS, et al. Thyroid hormone receptor-beta agonist HSK31679 alleviates MASLD by modulating gut microbial sphingolipids. J Hepatol. 2024 Aug 22:S0168-8278(24)02486-3. doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.008.
