随着老龄化社会带来的新挑战日益增加以及人民群众对医疗需求的不断提高，麻醉医生对于患者围术期诊疗和预后发挥更加重要作用。通过监测宏观微观的共同变化为围术期调控应激、精准监测、精准麻醉和脏器功能保护提供依据。
在中华医学会麻醉学分会第29次学术年会上，孟庆涛教授就“大循环-微循环-细胞器稳态”联合体系与围术期脏器共保护进行专题讲课。以期更多读者进一步了解大循环-微循环-细胞器之间的关系。人体从微观到宏观是一个十分精密十分庞大的系统，我们对于自身的了解仍然十分的有限，这也是为什么截至目前许多疾病包括常见病病因仍然不十分明确。
CSA2024
01
系统平衡与脏器功能
人体由呼吸系统、循环系统、神经系统、泌尿系统、消化系统、运动系统、生殖系统、内分泌系统和免疫系统组成，系统与系统相互作用、相互影响。维持机体的平衡也就是维持系统内及系统间的平衡，对于危急重症患者，其系统平衡更脆弱，调节范围更窄。
我们在日常的临床工作中既要重视呼吸系统与循环系统（体循环和肺循环、肺通气/血流）的平衡，又需要重视以心、脑、肾系统为代表的开放性液体需求和以肺脏、消化系统为代表的限制性液体需求，这两种不同容量需求之间的差异性，针对不同患者、治疗的不同阶段、手术的不同时段采取个体化方案，维持适度的中心静脉压力，以及关注结构和功能的协同性，以保障患者脏器的工作状态，进而改善患者的预后。
02
大循环、微循环和细胞之间相互影响互为表里
大循环为微循环提供动力和物质基础
大循环中的心脏将血液泵出，推动血液在血管中流动，为微循环提供动力。大循环将氧气、营养物质和激素等输送到微循环、为微循环中的物质交换提供物质基础。
微循环是连接大循环和细胞功能体系的桥梁
微循环是血液与组织细胞进行物质交换的场所，将大循环中的氧气、营养物质和激素等输送到器官，同时将细胞代谢产生的废物和二氧化碳等输送回大循环，维持细胞正常代谢和功能。
细胞功能影响大循环和微循环
细胞将摄入的营养物质由细胞器发挥功能转化为能量和生物分子，以维持自身的生存和功能，同时可以通过接收来自外部环境和其他细胞信号，调节自身代谢和功能，反作用于大循环和微循环。
03
大循环
大循环监测指标
大循环与血压（BP）、预后、组织灌注、器官血流量相互影响；大循环的监测最常用的指标可能是BP，BP便于测量的血流动力学变量，且维持BP的稳定对维持组织灌注有益。
重要脏器的维持与BP要求：①心脏功能：舒张血压＞50mmHg；②脑功能：脑灌注压（CPP）是平均动脉压（MAP）与颅内压（ICP）的差值，CPP＞70mmHg，MAP＞80mmHg；③肾功能：MAP＞60mmHg；④肝功能：血液70%门静脉，30%肝静脉。
大循环管理
容量、血压与灌注 血流动力学是一个由多个相互关联的台阶组成的阶梯。依次为血管内容积、前负荷、心输出量（CO）、BP、器官灌注、氧输送（DO2）、组织氧合和患者结果。容量治疗的目的是增加组织灌注、改善微循环，平衡组织需求量与灌注量之间的关系（Hypertension，2018）。
围术期血流动力学管理 在CO已经是最优化情况下，通过优化全身血管张力以使脏器获得合适的灌注压力，同时重视适度应用α肾上腺素能受体激动剂的必要性，通过最优氧供保障脆弱高危脏器的血流灌注。
04
呼吸与循环
循环监测的终极目标是准确、连续且相对无创地评估器官灌注是否充分，将其用于指导及时准确的治疗干预，以防止治疗不足和过度治疗，从而改善患者预后。通过组织氧张力反映局部氧气供需之间的平衡，可以监测器官功能的早期变化。
循环-呼吸-新陈代谢偶联
由呼吸、循环和新陈代谢之间的耦合调节，肺通气与内呼吸之间需要通过肺换气、体循环、微循环进行；一方面呼吸系统吸入氧气进入血液，并呼出二氧化碳由血液带至呼吸系统排出；另一方面体循环把代谢产物带到肾脏等器官处理以及把营养物质运送到全身各处供细胞利用等都离不开良好的呼吸功能保证充足氧供及有效排出二氧化碳等废气。良好稳定运行且互相配合协作工作才能保障整个机体各项机能健康，体循环与微循环之间失偶联会导致在血压足够高的情况下，组织换气无法进行，细胞缺氧。
氧的弥散
氧气通过扩散穿过肺泡基底膜和毛细血管内皮，进入血液，与血红蛋白结合，氧结合的血红蛋白通过肺泡毛细血管到达肺静脉，再到达左心，后通过与未暴露于肺泡扩散的失饱和肺血混合，血液灌流支气管毛细血管引流入肺静脉，以及从冠状动脉血管直接流入左心室的脱氧血进一步降低PO2。大循环的主要动脉对血流几乎没有阻力，允许氧气通过体流动（对流氧气输送）在大循环内输送。从微循环到组织的氧气转移取决于血管内和血管外空间之间的径向氧气梯度，最后氧气扩散到细胞中（Curr Opin Crit Care，2011）。笔者认为，如何保证氧的弥散的最后阶段顺利，也就是从小动脉到毛细血管到组织间隙最后到线粒体，仍然需要进一步关注与探索。
重视围术期氧供需平衡优化的血流动力学管理从大循环聚焦到微循环灌注。
05
微循环
维持微循环的稳定的最终目的是维持器官灌注与组织代谢的平衡。
器官灌注与组织代谢
器官灌注与组织代谢的平衡决定于灌注的充分性，其也是器官健康的前提之一。充分的器官灌注是血流动力学管理的首要目标，器官灌注取决于血压（或灌注压）和局部血管阻力（RVR），器官灌注压与RVR之间的关系受压力自动调节的控制，根据泊肃叶（Poiseuille）定律，RVR由血管半径、血管长度和血液黏度决定，可通过调节血管半径来调控RVR，进而影响器官灌注。
微循环障碍
微循环改变是大循环和微循环之间血液动力学一致性丧失的根本原因，共有四种类型微循环障碍的变化：①异质型：微循环血流表现为高速毛细血管血流与血流淤滞同时存在（脓毒症、体外膜肺氧合、缺血再灌注损伤），导致组织细胞氧合不均一；②血液稀释型，微循环血液稀释，导致充满红细胞的毛细血管丢失，毛细血管中的红细胞与组织细胞之间的扩散距离增加；③血流淤积/填塞型，由系统变量改变引起的微循环红细胞流动停滞（例如动脉血管阻力增加或静脉压力增加导致填塞）。④组织水肿型，改变涉及由毛细血管渗漏综合征引起的水肿，导致扩散距离增加和氧气到达组织细胞的能力降低。
从微循环看容量管理，低血容量是指微循环对流低，导致氧气运输不畅，需要输液。输液的成功取决于对流的改善，而这种改善又决定了输液的成功。在低流量并存在低血容量的情况下，应输液直至微循环中流动的红细胞充满毛细血管，但液体过多会导致过度稀释，从而发生2型改变（上述的血液稀释），导致红细胞数量不足以填充毛细血管，微循环中氧气输送到组织的扩散能力降低，该情况需要停止输液以避免液体过载，从而确定微循环对液体治疗的最佳反应。
06
围术期微循环监测
从组织代谢的“靶器官”微循环角度进行围术期的管理以期改善预后，逐渐得到了研究者的关注及认可，在针对危急重症患者的治疗方案中，Pranskunas等提出以微循环血流指数为参考进行液体治疗，具有一定的可行性。现阶段微循环研究的技术方法较多，可实现人体的舌下、直肠、球结膜、肝脏、胰腺、肾脏、食管、胃等多部位的微循环测量。
皮肤花斑
是小血管异质性血管收缩的结果，可以反应皮肤微循环状态。通常表现为膝、肘皮肤呈斑片状变色。
毛细血管再充盈时间（CRT）
其定义为“被压白的指尖颜色恢复到基线所需的时间”，是评估外周毛细血管血流量最便捷的方法之一。
皮温梯度（STG）
皮肤温度降低是外周血管收缩和血流量减少的传统标志；寒冷的皮肤温度与较低的心脏指数和较高的动脉乳酸水平有关。温度梯度比皮肤温度本身更能反应皮肤微循环灌注的状态。
激光多普勒血流仪（LDF）
利用多普勒频移原理对任意灌注单位的微循环血流进行连续测量，即光被移动物体（如红细胞）反射时发生的频率变化。
可见光光谱（VLS）和近红外光谱技术（NIRS）
根据光透射和吸收原理，利用VLS和NIRS技术，可测量局部组织氧饱和度（StO2）和肌红蛋白和氧化细胞色素的浓度等参数。可见光波长在380至750nm，血液中主要的吸光物质为血红蛋白，氧和血红蛋白主要吸收940nm的红外光，脱氧血红蛋白主要吸收660nm的红光。医学上主要运用的近红外光波长在700nm-1000nm，对人体的组织如骨骼、皮肤、脂肪、肌肉等均具有良好的穿透性。NIRS技术可提供所有微血管区室（动脉、静脉和毛细血管）氧合的整体评估。这些技术可相互结合，用于监测脑、肾脏、肠道、肌肉等不同部位氧饱和度的监测，具有无创、实时等优点。
旁流暗视野成像技术（SDF）
主要应用于患者微循环状态的实时监测，基于后向散射光成像的方法，能够获得较清晰的活体微循环实时图像，且在较深层的组织也能理想成像。借助手持视频显微镜，SDF可以评估微血管密度和灌注。半定量评分（微循环流量指数，即流动性指数通过半定量评分用于表征微循环流量。总血管密度（TVD）和灌注血管密度（PVD）可评估微循环密度。PVD/TVD比率用于表示灌注血管的比例（PPV）。正交偏振光谱成像（OPS）还可以对微循环进行定量评估。
视网膜荧光血管造影（RFA）
静脉注射荧光染料后持续拍摄视网膜血管中染料被激发后的荧光图像，从而观察血管中荧光显现时间，以评估血管细结构与功能。微循环血管流量最常用参数为视网膜动脉充盈时间（RAFT）。
血气分析
动脉血乳酸、中心静脉与动脉二氧化碳分压差（Pcv-aCO2）、中心静脉与动脉二氧化碳分压差与动脉和中心静脉氧分压差的比值（Pcv-aCO2与Ca-cvO2的比值）等。
灌注指数（PI）
由血氧饱和度衍生的参数，表示血氧饱和度的光体积描记信号中搏动血流与静态血流之间的比率。
经皮氧分压（PtcO2）和二氧化碳分压（PtcO2）
用非侵入性经皮探针测量皮下组织氧分压和二氧化碳分压。
氧激发试验（OCT）
在5分钟至15分钟内将吸入吸入氧浓度（FiO2）增加到100%，观察PtcO2的变化。
07
大循环与微循环管理
大循环与微循环一致时，微循环参数可指导大循环的优化。大循环与微循环分离时，应综合考虑液体、红细胞、血管活性药物等因素，制定个体化方案。如全身性使用去甲肾上腺素、多巴酚丁胺等对皮肤、舌基部毛细血管灌注血流灌注、心脏指数或动脉血压的影响具有较大的个体差异，持续泵入硝酸甘油可能改善脓毒症患者舌部微循环血流，乙酰胆碱的局部应用可完全恢复毛细血管灌注和毛细血管浓度。
08
宏观与微观
细胞是构成人体形态结构和功能的基本单位，是一切生命活动的基石，也是生物学研究的核心和基础。宏观与微观相辅相成，共同保证保证细胞器、细胞、器官、机体的功能。
细胞器的功能调控
真核细胞里含有多种细胞器，线粒体、内质网、溶酶体等细胞器稳态在细胞及脏器正常功能维持中发挥重要作用。细胞器稳态失衡会造成脏器损伤，脏器损伤又进一步加重细胞器功能障碍。
线粒体的功能与免疫 线粒体作为细胞的能量工厂，其损伤可以通过影响细胞代谢，氧化应激反应和细胞死亡途径，进而导致脏器损伤。与多种疾病的发生发展密切相关，线粒体功能障碍导致慢性或急性肝衰竭患者白细胞的免疫代谢紊乱，线粒体电子传递链（ETC）。
线粒体DNA（mtDNA）与疾病 一项于2023年发布在Nature的研究发现，细胞凋亡和衰老受类似的线粒体依赖性机制调控，在细胞凋亡过程中广泛的线粒体外膜通透（MOMP）会导致细胞死亡。在线粒体亚群中的MOMP是细胞衰老的一个特征。少数线粒体衰老失活（miMOMP），需要BAX和 BAK大孔使线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，抑制少量线粒体外膜通透（miMOMP）诱导的炎症可能是延长健康寿命的治疗途径。笔者团队于于2022年发布在Hepatology的研究中，表明对乙酰氨基酚（APAP）引起的Sam50（线粒体外膜的 β-桶状蛋白）减少或Sam50肝脏特异性敲除会诱导线粒体DNA释放，从而导致环状GMP-AMP合成酶-模式识别受体（cGAS-STING）通路激活和小鼠肝脏炎症。此外，外源性Sam50表达可显著减弱APAP诱导的肝脏毒性。
线粒体胞吐 一种由迁移体介导的线粒体质量控制过程，通过将受损的线粒体运送到细胞外，维持线粒体的质量稳态。
线粒体移植 近年来，线粒体转移现象引起了生物学家和医学研究人员的极大关注和兴趣。细胞间线粒体转移以不同的方式发生，包括隧道纳米管（TNT）、细胞外囊泡（EV）和间隙连接通道（GJC）。国外一研究团队研究了现有的人工线粒体转移/移植（AMT/T）方法及其对疾病的治疗效果，发现线粒体移植疗法有助于解决并促进再生的潜力，相关研究于2022年发布在Cell Biosci。通过人工移植线粒体，可瞬间增强内皮细胞（EC）生物能量，使他们能够在缺血组织中形成功能性血管，而不需要移植间充质细胞（MSCs）等血管周围支持细胞的支持（Cell Rep，2022）。
高尔基体的破碎与疾病 一项于2021年发表在Immunity的研究表明高尔基体合成的胺聚糖（sGAGs）是STING激活诱导的细胞死亡所必需的，sGAGs通过结合转位的STING引发其多聚化，促进TANK结合激酶1（TBK1）自磷酸化及下游信号通路活化。过往研究证实高尔基体在受到压力（包括热应激）时会碎裂，哺乳动物高尔基体驻留蛋白ATG9（ATG9A）是唯一参与自噬的保守跨膜蛋白，为了了解应激条件下ATG9A运输与高尔基体动力学之间的关系，国外一研究团队进行了一项关于ATG9A在组织高尔基体结构和功能方面作用的研究，研究发现热应激可促进ATG9A运输到胞质溶胶的外围区域，并增加由E3泛素连接酶（MARCH9）介导的ATG9A不可降解泛素化，这在抑制高尔基结构的堆积因子（GRASP55）寡聚化导致高尔基体碎裂方面发挥了作用，相关研究于2022年发表在Cell Rep上。
溶酶体与疾病 一项于2023年发表在Nat Commun的研究通过空间代谢组学揭示糖原是治疗肺纤维化的可行靶点，在研究中证明溶酶体利用糖原是肺纤维化进展的必要条件。内膜损伤是一种对真核细胞有害的应激形式，为了应对这种威胁，细胞拥有修复损伤和恢复细胞稳态的机制。另一项于2023年发表在Nature的研究，通过研究应激颗粒的生物学功能，发现表明应急颗粒的快速溶酶体稳定对于有效的膜修复至关重要。
免疫细胞与组织损伤
笔者团队通过相关研究发现巨噬细胞可介导肠缺血再灌注损伤进程。而脓毒症肺损伤的研究中巨噬细胞也发挥重要作用笔者团队于2022年发表在Redox Biol的研究表明巨噬细胞Spry4（生长因子诱导的受体酪氨酸激酶信号通路的负调节剂）缺失通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路可减轻脓毒血症诱导的急性肺损伤（ALI）。
08
脏器共保护的临床实践及思考
如何保证从维护细胞器结构和功能的角度实现脏器共保护？
体循环供血-微循环灌注-细胞器功能优化
细胞器损伤到组织损伤最后到器官损伤是量变到质变的过程，要维护细胞及细胞器的功能，首先要保证细胞的结构及功能的正常，才能保证机体功能的正常，后通过内环境的调整和治疗使血液成分如渗透压、红细胞、葡萄糖、酸碱度等保持正常。
我们首先必须实现器官灌注为导向的容量复苏策略：尽早实施平均动脉压≥70mmHg及心输出量为目标的容量复苏策略以预防围术期多器官功能障碍综合征（MODS）的发生。从而达到循环的最终：保障组织的灌注，尽早实施以组织灌注为目标的微循环管理策略。进而实施细胞及细胞器功能维持策略：细胞作为机体基石，其结构及功能的正常才能保证机体功能的正常，也反映在血液成分正常（渗透压、红细胞、葡萄糖等）。
小结
脏器保护是永恒的主题：安全第一原则。老龄化社会带来新挑战和个体递进性新需求。大循环将氧气、营养物质和激素等输送到微循环。细胞将摄入的物质由细胞器发挥功能转化为能量和生物分子，以维持自身的生存和功能，并整合其他细胞信号，反作用于大循环和微循环。在实现脏器共保护时，要充分考虑各系统平衡，兼顾宏观和微观，从机体、器官、细胞综合考虑才有更好的转归。综合考虑细胞与循环之间的关系，平衡各系统之间的影响，形成微观与宏观之间的良性循环，才能更好的实现脏器保护，为患者带来“从微到宏，由终及始”的健康安全。
*本文配图来源于网络
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孟庆涛 教授
武汉大学人民医院
湖北省人民医院
医学博士，一级主任医师，教授，博士生导师。留德、留美学者
现任武汉大学人民医院麻醉科副主任、武汉大学人民医院东院麻醉科主任兼武汉大学第一临床学院教学办公室主任
湖北省“楚天英才计划”医疗卫生人才、湖北省医学青年拔尖人才（第一层次）
擅长心血管手术、器官移植手术麻醉及急危重症患者围术期调整、治疗及管理，以围术期重要脏器保护、改善患者预后为临床麻醉的核心
现任中华医学会麻醉学分会全国委员、中华医学会麻醉学分会中西医结合学组/设备与装备学组副组长、中国心胸麻醉学会心血管麻醉分会/疼痛分会/创新与推广分会常委、中国中西医结合麻醉分会委员、湖北省医师协会麻醉医师分会常委、湖北省医学会麻醉学分会委员
研究方向为多器官功能损伤的分子机制及防治。近年主持及参与国家自然科学基金8项，国内外学术期刊发表医学论文70余篇（SCI收录30余篇）
往期回顾
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