2024年11月28日，国家医保局正式发布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，此次目录新增了91种药品，其中包括26种肿瘤用药、15种糖尿病等慢性病用药、13种罕见病用药、7种抗感染药物、11种中成药、4种精神病用药，以及21种其他领域的药品。
磷丙泊酚二钠作为创新型丙泊酚前体药物成功入选医保目录，标志着这一创新药物在临床应用中迎来新的发展机遇。未来更多的临床医生会在今后的工作中遇到磷丙泊酚二钠，故而本文将简要盘点磷丙泊酚二钠的特点及其潜在优势，以期为临床合理应用提供参考。
01
磷丙泊酚二钠的研发前景
水溶性药物是正确的研发方向
丙泊酚自从问世以来，早期的乳化剂型存在稳定性不足的问题，经过多年的研究与改进，科学家们逐步解决了稳定性问题。这一过程不仅依赖于时间的积累，也离不开药物配方的调整、临床试验的验证以及长期的安全性监测[1~3]。尽管丙泊酚是目前最常用的静脉麻醉药，其水包油制剂所带来的副作用仍是需要解决的难题。因此，提高丙泊酚的水溶性已成为麻醉药物研发中的一个重要方向，水溶性药物也被认为是最具前景的解决方案[4]。
磷丙泊酚二钠概述
宜昌人福药业生产的磷丙泊酚二钠是1类新药，也是中国首款水溶性丙泊酚前体药物，理化性质为白色疏松块状物或粉末，相对分子量为350.26，辅料为甘露醇。每小瓶含500mg，每1mmol磷丙泊酚二钠产生1mmol丙泊酚（磷丙泊酚二钠1.86mg摩尔当量相当于丙泊酚1mg）。在进行静脉给药前，需使用0.9%生理盐水配置成50mg/ml的水状清澈溶液[5]。目前主要的临床应用场景为全身麻醉诱导与全身麻醉维持[6]。
磷丙泊酚二钠并没有“重蹈覆辙”
卫材公司所研发的磷丙泊酚二钠（国内文献译名：磷丙泊福钠）曾在美国短暂上市，因被认为长时间输注药物会导致甲醛蓄积，且当时没有临床研究来比较其与咪达唑仑或丙泊酚之间的有效性和安全性[7]，在种种原因下，仅在上市4年后停产。患者如果发生甲醛中毒将导致严重的临床表现如代谢性酸中毒、视力丧失甚至死亡。但相关研究指出，生理性或磷丙泊酚二钠输注相关的甲酸盐浓度通常在13±7μg/ml范围内，死于甲醇中毒的患者的甲酸盐浓度需要至少高出350倍，约在7~11mg/ml范围内[8,9]。
由四川大学华西医院刘进教授团队与宜昌人福药业有限责任公司共同开发的磷丙泊酚二钠，虽然与磷丙泊福钠具有相同的有效成分，但通过创新性的分子新晶型设计，有效地解决了原料药的引湿性问题，从而显著提高了药物的稳定性。此外，为进一步提升药物的稳定性与使用便捷性，研发团队还设计了冻干制剂的新剂型，保存与运输也更便捷。目前也尚未出现因使用磷丙泊酚二钠或其他磷酸酯前药如磷苯妥英导致中毒的相关报道[10]。
02
水溶性药物带来的优势体现在何处？
注射痛显著减少
无论是1%、2%浓度的丙泊酚还是依托咪酯，都可能引发明显的注射痛[11,12]。文献表明在丙泊酚中加入利多卡因确实能有效缓解注射痛，而在临床相关浓度下，利多卡因不能有效阻止细菌生长[13]，这也是脂肪乳剂带来的又一个明显问题。相比之下，使用磷丙泊酚二钠时注射痛的发生率显著减少（P＜0.05）[14]。
没有脂肪乳相关副作用
脂肪乳常见的副作用主要包括：①过敏反应；②细菌污染；③高脂血症。朱婷伟等人[15]在研究中指出，近年来成年人对大豆过敏的发生率逐渐上升，脂肪乳剂的过敏反应不容忽视。而丙泊酚的水包油制剂也为细菌提供了良好的培养基，尽管其引起感染的概率较低，一旦发生则可能导致脓毒症的发生，需要保持高度警惕[16]。此外，长期输注丙泊酚时高脂血症的发生率较高，约为18%。在这些高脂血症患者中，约10%的病例会发展为胰腺炎[17]。
在循环与呼吸系统中的表现良好
静脉麻醉药物对循环系统和呼吸系统的抑制作用是不可避免的。磷丙泊酚二钠相较于丙泊酚存在一定优势，根据其Ⅲ期临床试验数据，磷丙泊酚二钠对心率的影响低于丙泊酚，显示出更为温和的循环系统抑制作用。在呼吸系统的不良反应方面，尽管临床应用指导意见指出磷丙泊酚二钠与丙泊酚之间无统计学意义（P＞0.05），但从具体发生率来看，磷丙泊酚二钠的发生率更低[14]。此外，磷丙泊酚二钠的应用也逐渐延伸至重症患者中的应用。Gao X等人[18]的研究表明，磷丙泊酚二钠在ICU术后患者的镇静应用中表现出良好的安全性。在充分镇痛的前提下，磷丙泊酚二钠用于ICU机械通气患者的中浅度镇静剂量为4.33mg/kg/h，未显著增加血浆和尿液中的甲酸盐浓度，也未发生严重不良事件。
综上
磷丙泊酚二钠作为水溶性麻醉药物，具有显著优势。它不含脂肪乳，避免了脂肪乳相关的副作用，如过敏反应和高脂血症，降低了长期输注的风险。同时，磷丙泊酚二钠对血流动力学的影响较小，心率变化较丙泊酚更轻微，且呼吸相关不良事件发生率低。其镇静作用时间长，适用于需要持续镇静的患者，特别是在ICU中需要长时间镇静的机械通气患者。此外，对于重症急性胰腺炎患者、ECMO患者的镇静，磷丙泊酚二钠也可能具有潜在的优势。
03
自主研发药物是最大的安全保障
自主研发药物不仅具有经济价值，更对人民健康和医学科学的发展具有深远意义。我国的疾病谱与其他国家存在差异，诸如肝病、肺结核和慢性病等在我国更为常见。在麻醉药物的研发中，精确控制麻醉深度并减少传统药物的副作用，如呼吸抑制和低血压，是提升手术安全性的关键目标。磷丙泊酚二钠的问世展示了其在临床上的巨大价值，更具有重要的“情绪价值”，增强了中国药品的自主可控能力，减少了对外资药物的依赖，是中国医药领域技术进步的重要标志，也为未来麻醉药物的研发积累了宝贵的经验与数据。
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