围术期肝保护是临床麻醉和外科手术中的重要课题。中枢神经通过自主神经、内分泌等途径影响肝脏的功能，进而在肝脏缺血再灌注损伤、肝再生和术后恢复等过程中发挥重要作用。
俞卫锋教授在中华医学会第29次麻醉学术年会期间就围术期肝保护的“中枢-外周”机制做出了系统性的研究结果探讨，希望能为临床肝脏保护策略提供新的思路，为围术期肝脏损伤的防治开辟新的方向。
CSA2024
01
终末期肝病是中国亟待攻克的医学难题
中国肝病患者现状
2024年一篇最新发表于Hepatology的综述指出，全球慢性肝病的负担极为巨大，全球每年超过200万人死于肝脏疾病。据统计，中国约有700万肝硬化患者，每年新增46万肝癌病例，而国内肝移植手术数量超过每年6,000例。此外，中国的肝癌、乙型肝炎和非酒精性脂肪肝的发病率居世界前列（Clin Gastroenterol Hepatol，2023）。因此，肝移植和肝脏切除术成为了治疗终末期肝脏疾病的主要手段。
然而，肝病患者在围术期通常处于不同程度的应激状态。Teixeira HR等人在2016年发表于Transplant Proc的一项前瞻性研究指出，围术期的应激因素如焦虑、禁食、失眠、手术创伤及术后疼痛等，都可能对患者的肝功能恢复产生不利影响。因此，如何有效管理围术期的应激因素，优化肝病患者的围术期护理，成为促进术后肝功能恢复的关键所在。
“中枢-外周”
互作机制的研究进展
英国神经生理学家查尔斯·斯科特·谢灵顿在其经典著作《神经系统的整合作用》中深入探讨了中枢神经系统对外周器官的调控作用，该著作的观点至今仍对现代神经生理学研究产生着深远的影响。直至现在，许多专家学者们仍在继续探索脑与外周器官之间的紧密交互作用。2024年，Su Y等人在发表于Nature的研究中绘制了一个从肺到脑干再回到肺的过敏原回路，揭示了大脑如何响应肺部过敏原刺激并调控气道的过度收缩。清华大学祁海教授课题组与上海科技大学胡霁教授课题组的合作研究发现，小鼠大脑杏仁核和室旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元到脾脏之间存在直接的神经通路，提示脑-脾神经轴在调节免疫应答中的关键作用（Nature，2020）。中科大薛天教授团队在《Cell》杂志上的研究进一步揭示了光如何通过视网膜中的特殊感光细胞传递信号至下丘脑和延髓神经核团，最终通过交感神经作用于外周棕色脂肪组织，抑制血糖代谢。同样来自中科大的张智教授团队首次阐明了应激反应引发胃功能障碍的神经环路机制。此外，眼、脂肪组织、肠道、肾脏和骨骼等多个器官与中枢神经系统之间也存在复杂的调控关系，此处也不再一一赘述。
“脑-肝”调控的
相关研究需要挖掘
目前，关于中枢神经系统如何调控肝脏功能的研究相对较少。上海中医药大学附属曙光医院孔晓妮、宋建钢团队的研究表明，通过电针激活迷走神经（DMV）背侧运动核中的胆碱能神经元，可促进肝脏的再生。基于此，笔者也提出了两个“脑-肝”信号机制的相关问题：第一，围术期应激如何影响肝脏手术患者的预后？第二，围术期应激如何通过中枢-外周信号途径调控肝脏功能？故笔者与研究团队也开展了相关的实验研究，将目前所取得的研究成果与大家分享。
02
急性应激减轻肝损伤的“中枢-外周”信号机制
研究结果概述
笔者团队开展了一项关于小鼠肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）的实验研究。研究采用急性束缚应激（ARS）模型，先将小鼠放置在试管内30分钟，通过阻断肝脏血流45分钟后，再开放血流灌注6小时，最后观察束缚小鼠与非束缚小鼠的HIRI结果。对比发现在ARS预处理30分钟后，小鼠的肝脏损伤减轻，谷草转氨酶（AST）与谷丙转氨酶（ALT）水平明显下降，肝脏炎症因子的表达也显著下降。因此得出结论：ARS能够有效减轻小鼠HIRI的病理变化，具有保护作用。
急性应激的中枢响应机制
下丘脑室旁核（PVN）是响应应激的关键功能核团，包含CRH、精氨酸加压素（AVP）、催产素（OXT）、神经元型一氧化氮合酶（nNOS）、G蛋白偶联型雌激素受体（GPER）以及酪氨酸羟化酶（TH）。而在此项ARS小鼠的实验中，只有CRH能神经元对应激反应有很明显的响应。CRH神经元在PVN内被显著激活，ARS小鼠的CRHPVN神经元的神经动作电位数量、频率和幅度均显著增加，神经兴奋性明显增强。若使用化学遗传工具DIO-hM3D（Gq）-mCherry激活CRHPVN神经元后，能够显著减轻小鼠HIRI，主要表现为AST、ALT与炎症因子的下降。反之，若使用化学遗传工具DIO-hM4D（Gi）-mCherry来抑制CRHPVN神经元，则会消除ARS带来的肝脏保护作用，AST、ALT明显升高，肝脏损伤明显加重。
体液通路是主要的
“中枢-外周”信号机制
应激反应主要通过两条主要途径来影响靶器官：体液通路和自主神经通路。在对小鼠进行束缚后发现，去甲肾上腺素（NE）的水平并未显著增加，且去除CRHPVN神经元后，NE的变化也不明显，这表明交感神经系统并不介导ARS对HIRI的保护作用。反观在体液通路中，小鼠的皮质酮水平明显上升，说明ARS通过激活CRHPVN神经元，并显著上调了小鼠血清中的皮质酮含量，证实下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是ARS作用的主要神经调控通路。因此在使用皮质酮对小鼠进行预处理后发现，小鼠HIRI得到明显减轻，表明皮质酮对肝脏具有保护作用。然而当阻断皮质酮受体后，皮质酮的预处理效果解除，ARS对HIRI的保护作用也随之消失。或许上述机制便解释为何需要在临床中应用糖皮质激素来减少缺血再灌注损伤。
03
慢性应激抑制肝再生的“中枢-外周”调控机制
肝脏是体内唯一具有强大再生能力的器官，然而，慢性肝病患者通常伴随有持续的应激状态，这些患者的病程较长，病情反复且存在恶变的风险。在围术期，患者的应激状态往往会加重，包括焦虑、禁食、手术创伤和术后疼痛等因素，这些都可能对肝脏的再生能力产生不利影响。
研究结果概述
笔者团队为了研究慢性应激对肝脏再生的影响，设置了慢性睡眠剥夺（CSD）模型。具体方法是将小鼠放置在带水的平台中，每天剥夺其8小时的睡眠，总计持续21天。21天后，剥夺睡眠的小鼠表现出了明显的焦虑和慢性应激症状。在此基础上，将CSD小鼠与正常小鼠进行比较。结果发现，当对小鼠进行90%的肝脏切除时，正常小鼠通常会死亡，而CSD小鼠的死亡速度更快；当切除70%的肝脏时，大部分小鼠仍能存活，但与正常小鼠相比，CSD小鼠的肝脏再生能力明显下降，增殖细胞核抗原（PCNA）水平显著减少，提示慢性应激对肝脏的再生功能产生了明显的抑制作用。
慢性应激的中枢响应机制
为了进一步探究肝脏慢性应激的中枢神经机制，研究团队使用了伪狂犬病病毒（PRV）示踪技术。PRV多用于外周逆行跨多级示踪到中枢，以确认中枢中具体的脑区或核团与具体外周部位的神经联系。将PRV注射到小鼠肝脏后，研究人员发现PRV主要集中在中枢蓝斑（LC）和脑干延髓中的中缝核（rMR）核团。通过酪氨酸激酶染色发现LC内主要集中了NELC神经元，而rMR内则主要分布着5-HTrMR神经元。进一步的实验显示，当在LC中注入绿色荧光病毒后，NELC神经元可以投射至5-HTrMR神经元，且LC与rMR之间存在功能学连接，NELC神经元可激动5-HTrMR神经元，再次将PRV注射至LC后，证实了这两个区域就是上述支配肝脏的神经元。
再次回顾到CSD小鼠的实验结果，研究团队发现CSD能够显著激活LC-rMR通路。同时，通过在体电生理观察，LC内的NE神经元的兴奋性和神经信号传递效能也显著增加。在使用化学遗传学手段激活LC-rMR神经环路后，小鼠的肝再生能力显著下降，PCNA水平明显减少，表明该神经环路的激活抑制了肝脏的再生。相反，当抑制LC-rMR神经环路时，肝脏再生能力得到了恢复，PCNA水平显著增加。
慢性应激的“中枢-外周”机制
然而，慢性应激的“中枢-外周”机制与急性应激有所不同。在去除小鼠的肾上腺后，肝脏再生能力并未受到影响，并且与皮质酮的水平无关。慢性应激对肝再生的抑制作用并不是通过体液途径而是通过交感神经通路来介导的。在使用去交感药物6-羟多巴胺（6-OHDA）消除肝脏交感末梢后，小鼠的肝再生能力得到了显著恢复。
进一步分析表明，CSD对肝再生的抑制作用可能与β2肾上腺素能受体（ADRB2）相关。ADRB2在巨噬细胞表面上有丰富的表达。在肝细胞再生的起始阶段，促炎型巨噬细胞（Ly6chi）会分泌IL-6、TNF-α等细胞因子，这些因子与肝细胞相互作用，推动细胞周期的进程，从而促进肝脏再生。然而在慢性应激后，通过中枢神经系统（LC-rMR神经环路）对交感神经的调控，降低Ly6Chi细胞比例来抑制肝脏再生。
“脑-肝”互作机制
未来研究方向
慢性肝病不仅对肝脏产生影响，还可能通过多种机制对中枢神经系统功能产生深远影响，导致患者出现如抑郁等精神症状，然而其具体机制尚不清楚，因此未来的研究应深入探讨慢性肝病影响中枢神经系统的途径，聚焦于如前文所提到的神经途径、体液途径以及免疫细胞介导等，通过进一步理解这些机制，我们将能够为慢性肝病患者提供更加精准的治疗策略。
小结
中枢神经系统与肝脏之间存在着复杂的相互作用。特别是在应激状态下，脑-肝信号通路作为一种重要的调控机制，显著影响肝脏的损伤修复和再生能力。通过深入探索这些神经免疫调控通路，我们可以更好地理解围术期应激对肝脏的影响，进而提出更加精准的干预策略。未来，随着对这一机制研究的深入，围术期肝脏保护的临床应用有望迈向一个新的高度，不仅为肝脏疾病的治疗提供理论依据，也为其他器官的功能修复开辟新的方向。
*本文配图来源于网络
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俞卫锋 教授
上海交通大学医学院
附属仁济医院
麻醉医学教育部重点实验室
医学博士、主任医师、教授、博导。现任上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉危重症疼痛中心主任，上海交通大学医学院麻醉与危重病医学系主任，麻醉医学教育部重点实验室主任，上海围术期器官支持与功能保护工程技术研究中心主任。
社会兼职：
中华医学会麻醉学分会主任委员，中国医师协会麻醉学医师分会第四届委员会会长，上海市医学会麻醉专科委员会第九届委员会主任委员。《麻醉.眼界》主编，《中华麻醉学杂志》、《临床麻醉学杂志》、《Anesthesiology and Perioperative Science 》副总编辑。
学术成就：
主持9项并指导仁济医院麻醉科获国家自然科学基金79项，获国家自然科学基金生命科学部重点项目和科技部重大研发计划。主编专著11部。发表论文300余篇，SCI收录140篇，总IF>800分。主要工作发表在JCI、Anesthesiology、Advanced Science、BJA、Pain、Stroke、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Communications 、ACS-NANO等著名杂志上。
获国家和军队科技进步二等奖，教育部科技进步一等奖。获上海市“医德楷模”、入选国际华人麻醉名人堂、世界杰出华人医师霍英东奖、“上海市优秀学科带头人”、“上海市科技精英提名”等奖励。
往期回顾
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