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一个新药的发现会经历非药、类药、成药的转化历程，这个过程伴随着高额的投入和未知的风险，鉴于近年来新药临床研究的高失败率，寻找现有药物的新适应证就成为极具吸引力和优化药企成本/效益的新策略。在老药的原适应证以外开发新用途的过程就称为老药新用，老药新用具有成本低、花费少、耗时短等优点，因此，老药新用也成为了近年来医学研究的新热点。
我们来回顾一些老药新用的例子：二甲双胍最早用于Ⅱ型糖尿病治疗，新用途是降血脂、减肥，甚至可以用于乳腺癌和大肠癌患者的辅助治疗；阿司匹林是高血压、心脏病和脑卒中一级和二级预防的传统药物，新用途可用于抗肿瘤、治疗抑郁症、控制感染等；沙利度胺是一个“名声非常不好”的药物，早期治疗早孕反应，因为胚胎发育异常的副作用退出临床，目前研究者开发了沙利度胺治疗多发性结节硬化症和淋巴瘤的新用途；还有双硫仑，早期用作戒酒药，现在可用于抗肿瘤，某项纳入24万例样本的临床研究结果表明，双硫仑可明显降低肿瘤患者的死亡率。
麻醉学领域也要很多老药新用的例子，氯胺酮就是一个典型。下文着重介绍了老药氯胺酮在抑郁症治疗、改善认知功能等方面的新用途。
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发展历史
氯胺酮于1962年，由美国药剂师Calvin Stevens首次成功人工合成，最初作为一种有效的麻醉药，据称首次使用是作为兽医麻醉剂，越战时期作为麻醉药广泛用于野战创伤外科中。70年代，氯胺酮滥用情况明显。90年代，氯胺酮被多个国家纳入精神药品进行管制。
传统的抗抑郁药物起效较慢，研发快速起效的抗抑郁药物一直是这一领域的研究重点和热点。2000年，氯胺酮的快速抗抑郁作用被研究者发现，老药氯胺酮迎来了“春天”。
药代动力学
氯胺酮是脂溶性的药物，静脉注射后快速进入脑组织，脑内浓度为血浆浓度的6.5倍，作用快速、短暂，静脉注射后约30秒（肌注后约3～4分钟）即产生麻醉作用，且患者的植物神经反射并不受抑制。麻醉作用持续约5～10分钟（肌注者约12～25分钟），体内代谢半衰期为3小时。需要强调的是，氯胺酮在体内有四个代谢产物，其中去甲氯胺酮有重要的生物活性。
分子结构
氯胺酮有一个非对称的碳原子和两个旋光异构体，分别是R－氯胺酮和S－氯胺酮。其中R－氯胺酮具有更加有效和持久的抗抑郁效应，而S－氯胺酮与NMDA受体结合力更大，镇痛效应更强。
药理学作用
氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体阻断剂，通过占据离子通道位点，广泛地抑制谷氨酸能突触的正常生理功能。氯胺酮可以选择性地阻断皮层联络系统和丘脑-皮层系统，从而使得患者出现痛觉消失而意识可能部分存在的分离麻醉。NMDA受体阻断剂和分离麻醉是大家比较熟悉的氯胺酮的两个药理学作用，此外，氯胺酮可通过结合HCN1，抑制Ih电流从而诱导皮层锥体神经元超极化，这可能是氯胺酮实现镇静作用的基础之一。
临床应用
氯胺酮的传统用途为短效麻醉剂，也可用于重症监护室的镇静。
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研究进展
随着医学研究的推进，氯胺酮迎来了角色转变。人们发现，低剂量氯胺酮能够在几个小时内迅速缓解抑郁症的症状，特别是对传统抗抑郁药物耐药的患者，效果尤为明显。
具有划时代意义的氯胺酮抗抑郁治疗的第一项研究是Robert Berman等人于2000年发表在Biol Psychiatry的研究，尽管这项研究仅纳入7例患者，但是研究者采用随机双盲安慰剂对照的方法，证实了单次静脉注射亚麻醉剂量的氯胺酮可快速治疗抑郁症患者。随后发表的另一项研究证明了单次静脉注射氯胺酮可治疗耐药性抑郁症。2017年JAMA发表的一项研究，将氯胺酮称为难治性抑郁症治疗的新希望。
作用机制
氯胺酮发挥快速抗抑郁作用，主要有四个机制，笔者将在下文中简单介绍。
PFC: mTOR and Functional new spine synapses
Nanxin Li等人于2010年发表在Science的研究是第一篇系统性描述氯胺酮快速抗抑郁机制的文章。研究者观察到氯胺酮在非常短的时间内就能够激活大鼠前额叶皮质（PFC）中的雷帕霉素（mTOR）信号通路靶点，使得突触信号蛋白增加，且PFC新树突棘的数量和功能也有所增加。由此表明，低剂量氯胺酮在动物抑郁行为模型中具有抗抑郁作用，单次注射氯胺酮后，通过改变突触信号蛋白的合成，形成PFC新树突棘，从而发挥抗抑郁作用。
Hip: BDNF and eEF2
Anita E. Autry等人于2011年发表在Nature的研究得出结论：海马区脑源性神经营养因子（BDNF）的快速合成，可能是氯胺酮快速抗抑郁的机制。
Metabolities
Panos Zanos等人于2016年发表在Nature的研究则表明，由于氯胺酮的代谢产物在雌性动物和雄性动物中存在差异，因此，其快速抗抑郁作用在雌性动物和雄性动物中也存在差异。这就是前文提到的，氯胺酮在体内有四个代谢产物，其中去甲氯胺酮是具有重要生物活性的代谢产物。
LHb: Bursting firing
Yan yang等人于2018年发表在Nature的研究表明氯胺酮通过阻断“反奖赏中心”外侧缰核（LHb）神经元的NMDAR依赖性爆发（bursting）式电活动来抑制下游单胺能奖赏中心，从而迅速提升情绪。
临床特点
笔者将氯胺酮抗抑郁治疗的临床特点归纳如下：①静脉输注低麻醉剂量（0.5mg/kg）用于治疗抑郁症；②4小时内快速起效，且作用可以维持7天，对于某些症状的缓解效应可维持10 天以上；③对于双相抑郁症患者，可以达到抗抑郁的作用；④对于重度抑郁症患者，可以快速缓解自杀意念；⑤快速降低快感的缺失；⑥抑郁症状在几天内会复发。
临床问题
当然，氯胺酮在抗抑郁治疗中还存在很多临床问题：①重复剂量使用的效果及有效作用尚且未知；②长时间反复应用氯胺酮的安全性并没有得到良好的证实；③氯胺酮最优的给药方法没有确立；④在抗抑郁治疗方面，对于氯胺酮使用剂量和安全性的评估并没有一个统一标准。
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谵妄是常见的术后神经系统并发症，并且与术后发病率和死亡率增加有关。围绕氯胺酮改善认知功能障碍开展了许多研究，其中Avidan MS等人于2017年发表在The Lancet的研究就探讨了氯胺酮预防老年患者术后谵妄（POD）的有效性。研究者在2014年2月6日至2016年6月26日期间，评估了1,360例年龄超过60岁、在全麻下接受心脏或非心脏大型手术的老年患者，并将其中672例患者随机分成安慰剂组（222例）、低剂量氯胺酮组（0.5mg/kg，227例）、高剂量氯胺酮组（1.0mg/kg，223例）。遗憾的是，氯胺酮预防POD的有效性和安慰剂并没有差异，而且高剂量的氯胺酮会增加噩梦、幻觉等不良情绪的发生率。
笔者推荐，后续可以通过改变氯胺酮的使用时机、使用方法，开展更多研究，并不能凭借一个研究结果，就得出氯胺酮无法预防POD的结论。
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以往对疼痛的治疗及基础研究多局限于感觉维度，越来越多的研究表明，疼痛尤其是慢性疼痛引起学习和记忆功能减退，主要表现为语言记忆准确率的下降、空间记忆准确率的下降和视觉记忆的再认反应时间延长，回忆的准确率下降等。笔者团队对氯胺酮改善慢性疼痛相关的认知功能损伤开展了一些研究，未来，这也应当是氯胺酮老药新用的一个方向。
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关于氯胺酮的未来研究应当围绕抗抑郁症、改善认知功能、免疫调节三方面展开。在抗抑郁症方面，研究者应把关注点集中在氯胺酮反复应用的治疗效果和可能引起的副作用、联合传统抗抑郁药物的研究、方便化的用药途径研究及脑功能成像四个方面；在改善认知方面，研究者应着重探讨氯胺酮不同给药方式防治术后认知功能障碍的效果；在免疫方面，研究者应当关注氯胺酮对危重患者的免疫调节研究。
部分参考文献
Li N et al. Science. 2010;329(5994):959-964.
Zanos P et al. Nature. 2016 ;533(7604):481-486.
Yang Y et al. Nature. 2018;554(7692):317-322.
Avidan MS et al. Lancet. 2017;390(10091):267-275.
*本文配图来源于网络
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曹君利教授
徐州医科大学附属医院
江苏省麻醉学重点实验室
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