国家与年份：中国，2024
期刊与影响因子：Anesthesia and Analgesia，IF 4.6
全球每年有超过100万人接受内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）检查。复杂的上消化道内镜检查给麻醉带来了挑战，对于复杂的治疗性ERCP操作，全身麻醉（GA）是首选。全身麻醉相比监测麻醉管理（MAC），能提供更好的气道保护，但会增加低血压的风险。此外，大多数接受ERCP的患者为患有慢性疾病的老年人，且伴随胆红素升高和低蛋白血症，以及手术时俯卧/半俯卧的体位，这些都增加了低血压的发生风险。
术中低血压会增加术后并发症的风险，如心肌缺血、肾损伤、急性谵妄以及30天死亡率等。尽管吸入麻醉药在内镜手术中也有应用，丙泊酚是内镜手术静脉麻醉使用最广泛的药物。瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮䓬类受体激动剂，与丙泊酚相比，瑞马唑仑全身麻醉降低了多种外科手术中低血压的发生率。因此，将瑞马唑仑作为全身麻醉药物用于非手术室麻醉时，或许也能降低低血压的发生率。
因此，我们开展了这项随机对照试验，比较丙泊酚麻醉与瑞马唑仑麻醉在诱导期间以及整个ERCP操作过程中对血压的影响，以验证瑞马唑仑降低ERCP手术中低血压发生率的这一假设。
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试验设计：单中心随机对照研究
患者入排标准
1）纳入标准：计划在全身麻醉下接受择期治疗性ERCP操作、年龄≥18岁、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级为I-Ⅲ级的成年患者。
2）排除标准：急诊ERCP、控制不佳的高血压（血压＞160/100mmHg）、严重心血管疾病、预计存在困难气道、病态肥胖、药物滥用、沟通困难、近期有呼吸道感染、过敏、对全身麻醉药不耐受、哺乳期或妊娠期妇女以及在过去3个月内参与过其他临床研究的患者。
随机分组与设盲：按1:1的分配比例将患者随机分配接受瑞马唑仑或丙泊酚进行麻醉。研究人员分为给药研究者（非盲态）和管理研究者（盲态）两类。非盲态研究者负责药物的配置、转运和给药，但不参与筛选、结果评估、数据收集或分析等其他试验流程。
麻醉管理
所有患者均接受标准液体管理。每5分钟记录一次心率（HR）、心电图（ECG）、呼气末二氧化碳分压（end-tidal CO2）以及脉搏血氧饱和度（SpO2）。桡动脉穿刺置管持续监测血压，手术操作过程中持续监测脑电双频指数（BIS）。
麻醉诱导阶段，瑞马唑仑组患者静脉注射瑞马唑仑0.2mg/kg，丙泊酚组患者静脉注射丙泊酚1.5mg/kg进行诱导，于1分钟±5秒内完成，随后两组均于30秒内静脉注射瑞芬太尼2μg/kg。诱导成功需满足以下两个条件：（1）反应消失，即对晃动肩部无反应；（2）BIS<60。如果在首次给药2分钟诱导未成功，则追加0.05mg/kg瑞马唑仑或0.5mg/kg丙泊酚，可每隔1分钟追加一次，直至诱导成功。若3次追加剂量后仍未实现成功诱导，可由管理研究者判定诱导失败并改用其他镇静方式。麻醉诱导成功后，置入内镜专用的声门上气道装置内镜喉罩。
诱导完成后，持续泵注瑞马唑仑（0.8mg/kg/h）或丙泊酚（4mg/kg/h）；同时以0.15µg/kg/min的初始速率泵注瑞芬太尼。术中调整瑞马唑仑（0.5-2.0mg/kg/h）或丙泊酚（2-8mg/kg/h）的输注速率，维持BIS 40-60，当BIS超过60时，瑞马唑仑（或丙泊酚）和瑞芬太尼的输注速率各提升一档。各药物调整一档的速率为：瑞马唑仑为0.2mg/kg/h，丙泊酚为1mg/kg/h，瑞芬太尼为0.01mg/kg/h。相反，当BIS低于40时，瑞马唑仑（或丙泊酚）和瑞芬太尼的输注速率按上述相同幅度各下调一档。当观察到患者身体有动作时，静脉推注5mg瑞马唑仑（或50mg丙泊酚）并联合静脉推注25µg瑞芬太尼。每次调整后3分钟重新评估，上述操作可重复进行，直至BIS维持在40-60且患者身体不再有体动。
手术过程中，患者保持半俯卧位（右侧上半身抬高30度）。所有ERCP操作均由两名经验丰富的内镜医师中的一人完成。当内镜医师将探头从十二指肠向外撤回时，停止所有麻醉药的输注。在探头离开口腔时，瑞马唑仑组患者静脉推注0.3mg氟马西尼作为拮抗剂，而丙泊酚组患者注射等体积的生理盐水。当改良Aldrete评分≥9分时，患者被转至病房。在患者离开麻醉后恢复室（PACU）之前，使用Brice问卷对术中知晓情况进行评估。
结局指标
主要结局指标是麻醉诱导期间平均动脉压（MAP）相较于基线的变化，以及整个手术过程中基线下平均动脉压面积（[AUB]）。
在患者动脉穿刺后充分休息（至少5分钟）时记录MAP的基线值。AUB通过计算MAP与基线MAP之间的差值，再乘以MAP低于基线的持续时间（min）来确定。图1展示了诱导期间MAP的变化以及在整个ERCP过程中AUB的计算方法。
次要结局指标包括：1）校正麻醉时间后的单位时间平均AUB，其计算方法为AUB除以麻醉持续时间；2）低血压事件发生次数、持续时间、整个手术过程中的最低MAP值以及间羟胺的使用需求；3）高血压事件发生次数、心动过速、心动过缓以及总的血流动力学事件（包括任何异常血压事件和心律失常）；4）患者在PACU的术后并发症，包括头晕、恶心、呕吐、寒颤、声音嘶哑、躁动和谵妄以及患者的任何不适的主述；5）内镜医师手术后立即对ERCP操作的满意度评估；6）患者离开PACU前的满意度评估。本研究期间的所有不良事件均由研究者进行监测并跟踪，直至恢复正常或无需临床治疗。
结果
患者特征
对91名计划接受治疗性ERCP的患者进行了筛选，其中11名患者因以下原因被排除在外：2名患者因存在可疑困难气道，3名患者因高血压未得到控制，还有6名患者拒绝参与试验。总共80名患者入组并被随机分配到瑞马唑仑组和丙泊酚组（图2）。
在随机分组的患者中两组观察到相似的基线特征，且ASDs均小于0.438（表1）。所有患者均成功诱导麻醉。
主要观察结果
从基线到诱导成功时MAP变化以及AUB情况见图3。从基线到诱导成功时，瑞马唑仑组的MAP变化明显小于丙泊酚组。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组AUB显著更低。
次要观察结果
表2展示了次要观察结果。经麻醉时间校正后，瑞马唑仑组的单位时间平均AUB明显低于丙泊酚组。在整个手术过程中，瑞马唑仑组有2名患者经历了1次或多次低血压发作，而丙泊酚组则有12名患者。瑞马唑仑组的低血压持续时间比丙泊酚组更短。置入声门上气道后MAP的变化、诱导后HR的变化以及置入声门上气道后HR的变化，在瑞马唑仑组中均更小。
瑞马唑仑组和丙泊酚组的异常血流动力学事件、术后并发症以及患者和内镜医师的满意度评分情况见表3。在整个手术过程中，未发生需要将声门上气道装置更换为气管内导管的不良事件。两组均未出现严重不良事件。
治疗效果异质性评估
事后分析表明，年龄（≥60岁或<60岁）、性别（男性或女性）或胆红素水平（总胆红素≥17.1μmol/L或<17.1μmol/L）并非干预因素（瑞马唑仑麻醉）与主要疗效指标（诱导期MAP变化）之间的调节因子（所有交互作用P值均>0.017）。同样，年龄、性别或胆红素浓度也并非瑞马唑仑与手术过程中AUB之间的调节因子（均无统计学意义）。
讨论
本项随机对照试验表明，在治疗性ERCP的全身麻醉中，与丙泊酚相比，瑞马唑仑在麻醉诱导及维持期间引起的MAP下降幅度更小。
低血压与术后并发症如急性肾损伤、心肌损伤、术后痴呆和30天死亡率的风险的关系，一直没有准确的阈值定义。一项包含42项研究的meta-analysis，探讨非心脏手术中低血压与术后终末器官损伤风险的关系，对现有资料进行了系统回顾。他们提出，尽管整体器官损伤的风险为低级，但是术后终末器官损伤从MAP<80mmHg持续时间超过10分钟就已经开始。而术后终末器官损伤的高危阈值为MAP<65mmHg持续20分钟，MAP<50mmHg持续5分钟，或任何MAP<40mmHg的暴露。这个风险评估为解释我们的结果提供了一个有趣的框架，尽管在我们的研究中，患者血压变化并未达到器官损伤高风险的阈值，但丙泊酚组相较于瑞马唑仑组，有更多患者的血压变化存在一定器官损伤的风险。
门诊ERCP手术的麻醉管理中，减少对血压的频繁干预，是非常有必要的，这样可以使麻醉医师能够在介入射线环境下，有更多精力来关注患者的其他情况。在这项试验中，所有患者都使用了桡动脉穿刺来持续监测动脉压，可以及时发现和治疗低血压。因此，瑞马唑仑组和丙泊酚组的低血压持续时间都很短。尽管直接动脉测压不一定常规应用于内窥镜检查，很多中心患者可能采用间歇性无创血压测量进行监测，本项研究结果仍然给ERCP手术血压管理提供了一定的参考。
由于许多需要ERCP手术的患者年龄大，且（或者）伴随梗阻性黄疸，本研究进行了亚组分析，以探讨黄疸、年龄或性别是否会影响瑞马唑仑对血流动力学的效应。在麻醉诱导和维持过程中，黄疸患者发生低血压和心动过缓的风险很高，因为他（她）们对压力反射的交感神经和迷走神经的敏感性降低。本研究的亚组分析提示，年龄、性别或胆红素水平并不是瑞马唑仑对血流动力学效应的调节因子。
本试验也存在一些局限性。首先，由于瑞马唑仑与丙泊酚的制剂外观不同，实现盲法有一定难度。我们安排了非盲态研究者来给药（丙泊酚或瑞马唑仑），同时确保收集数据的人员对所使用的药物不知情。其次，出于患者安全和伦理方面的考虑，本研究排除了ASA分级≥4级以及急诊患者，尽管这些患者可能会从瑞马唑仑的使用中更多获益。第三，本试验是在单中心的特定条件下进行的，采用喉罩进行气道管理，通过动脉置管进行持续血压监测和调控，并且在使用间羟胺等血管活性药物方面存在地域偏好。这些情况可能与其他机构不同，从而在一定程度上限制了研究结果的外推性。我们期待未来能在多个中心开展样本量更大的随机对照试验。第四，吸入性和静脉麻醉药在内镜手术中均普遍使用，但是本研究未将七氟烷等吸入性麻醉剂与瑞马唑仑进行比较。尽管先前的研究已证实术中低血压与术后并发症相关，但我们并未在结果中报告与低血压相关的不良事件，如心肌损伤、急性肾损伤或死亡率等情况。
结论
这项随机对照试验表明，在治疗性内镜逆行胰胆管造影术的全身麻醉过程中，与丙泊酚相比，苯磺酸瑞马唑仑的血压变化更平稳，包括诱导期间平均动脉压变化更平稳，和手术过程中的基线下平均动脉压面积更小。对于门诊的复杂内镜手术，苯磺酸瑞马唑仑可被视为一种更好的选择，其潜在优势在于能维持血流动力学的稳定。
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