乳房重建对于改善癌症手术后患者的外观至关重要。传统的乳房假体不适合接受部分切除的患者，也无法检测和治疗局部复发。需要能够智能感知肿瘤复发并提供治疗的个性化形状假体。开发出一种包含治疗性水凝胶的 3D 打印假体。该水凝胶是通过将聚乙烯醇与N1-（4-硼苄基）-N3-（4-硼苯基）-N1、N1、N3、N3-四甲基丙烷-1,3-二胺鎓交联制成的，对肿瘤微环境中的活性氧 （ROS） 有反应。具体来说，RSL3 是一种负载在水凝胶中的铁死亡诱导剂，可以触发肿瘤铁死亡。有趣的是，封装在 ROS 反应性水凝胶中的 RSL3 通过增加肿瘤浸润的 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞和 M1 巨噬细胞的数量，同时减少 M2 巨噬细胞的数量来发挥抗肿瘤作用。因此，这种新型假体不仅可以进行个性化的形状重建，还可以检测和抑制肿瘤复发。这种美学外观和治疗功能的结合对接受手术的乳腺癌患者非常有益。该研究以题为“3D-Printed Breast Prosthesis that Smartly Senses andTargets Breast Cancer Relapse” 发表在Advanced Science上。
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，占新诊断女性恶性肿瘤的≈30%，是癌症患者死亡的第二大原因 （11.6%）。乳腺癌最常见的治疗方法是手术，包括全乳切除术和部分乳房切除术。乳房重建通常用于在手术后恢复乳房的形状。当患者因供体部位损伤而拒绝使用自体皮瓣时，硅胶假体是乳房重建的唯一选择。然而，即使是最新的硅胶假体也主要是为全乳切除术患者设计的。对于接受部分乳房切除术的患者（例如，切除了三分之一的乳房），外科医生只能将剩余的切口边缘缝合在一起，导致外观难看。到目前为止，市面上还没有合适的假体来治疗部分乳房切除术。最近，3D 打印是一种增材制造技术，已被用于制造患者特定的结构。这项技术在制造专为部分乳房切除术患者设计的形状个性化假体方面显示出巨大潜力。尽管如此，3D 打印乳房假体的应用仍处于早期阶段，需要进一步研究。
在作者之前的研究中，Pluronic F127 二丙烯酸酯 （F127DA） 与聚乙二醇二丙烯酸酯 （PEGDA）（即 PEGDA-F127DA）混合，表现出优异的印刷适性和机械性能。在本文中，作者使用 PEGDA-F127DA 作为制造个性化形状假肢的理想材料。在假体内部，脂质体包裹的 RSL3 （RSL3@LIPO） 被封装到 ROS 反应性水凝胶 （RSL3@LIPO@GEL） 中，并对肿瘤复发产生显着的治疗作用。作者的结果表明，新设计的假体不仅可以重建乳房，还可以智能感应肿瘤并同时抑制肿瘤复发。
图1. 示意图显示了智能定制乳房假体的制备及其在乳房重建和复发治疗中的应用。
图2. 3 wt% PEGDA-15 wt% F127DA 的生物相容性和生物降解性。a） 3 wt% PEGDA-15 wt% F127DA 的 SEM 图像。比例尺：2 μm。b） 与 3 wt% PEGDA-15 wt% F127DA 共孵育的 L929 细胞的活/死荧光。比例尺：275 μm。c） 活/死荧光的定量 （n = 5）。d） 用于测试 PEGDA-F127DA 生物相容性的 CCK-8 测定 （n = 5）。e） 3 wt% PEGDA-15 wt% F127DA 的溶胀率 （n = 3）。f，g） 3 wt% PEGDA-15 wt% F127DA 的体内生物稳定性 （n = 3）。
图3. 设计假体的特征。a） 具有不同内柱的乳房假体的 3D 打印模型。内部列用黑色虚线表示。b） 3D 打印假体模型和商用乳房假体的压缩模量 （n = 3）。c） 修复模型的循环压缩载荷曲线 （n = 3）。d） 假体模型及其植入对小鼠外观的影响。e） 主要器官的 H&E 染色 （n = 3）。比例尺：275 μm。f） 3 wt% PEGDA-15 wt% F127DA 包裹的皮肤 （n = 3） 的 H&E 染色。水凝胶用黑色虚线标记。比例尺：650 μm。
图4. ROS 响应性水凝胶的表征。a） ROS 响应性水凝胶 （10 wt% TSPBA- 5 wt% PVA） 的 SEM 图像。比例尺：20 μm。该实验进行了 3 次。b） 含或不含 0.5 mmol H2O2 的 PBS 中水凝胶的形态变化6 天。c） 含荧光素的凝胶在含荧光素的 PBS 中孵育的累积释放曲线，有或没有 H2O2 (n = 3）。d） 正常组织和肿瘤组织中的凝胶降解。植入后，正常组织和肿瘤组织中的凝胶在 3 周和 2 周分别降解 （n = 3）。水凝胶用黑色虚线标记。e） H2O2含量检测H2O2（20 mmol） 与 TSPBA-PVA （n = 3） 一起孵育。f） 与凝胶共孵育的 L929 细胞的 CCK-8 测定 （n = 3）。g） L929 细胞与凝胶在 PBS 中共孵育的 CCK-8 测定，含或不含 0.5 mmol H2O2 (n = 3）。h） 流式细胞术分析用含或不含 0.5 mmol H2O2的 PBS 凝胶处理的 L929 细胞中的 ROS 水平 (n = 3）。i） 定量分析用含或不含 0.5 mmol 的 PBS 凝胶处理的 L929 细胞中的 ROS 水平H2O2 (n = 3）。
图5. 载有 RSL3@LIPO的 ROS响应性水凝胶的表征。a） 用不同浓度的 RSL3处理的 4T1细胞的 CCK-8测定 （n = 5）。b） CCK-8测定，用于分析经或经 0.1 mmol H2O2处理的 4T1细胞的增殖并与凝胶和 RSL3@gel分别共培养 （n = 3）。c） 通过透射电子显微镜 （TEM） 观察负载 RSL3的脂质体的尺寸分布及其形态 （n = 3）。比例尺：200 nm。d） 用于检测 RSL3@LIPO毒性的 CCK-8测定 （n = 3）。e） 负载 RSL3@LIPO的 ROS响应水凝胶的 SEM图像 （RSL3@LIPO@GEL）。比例尺：5 μm。该实验进行了 3次。f） 在 PBS与H2O2或不中孵育RSL3@LIPO@GEL RSL3的累积释放曲线（n = 3）。g） CCK-8测定，用于测试 RSL3@LIPO@GEL与 PBS或 H2O2孵育时的药物释放能力 (n = 3）。
图6. 原位形成的水凝胶载有RSL3@LIPO，用于抑制肿瘤的生长和转移。a） 4T1 乳腺荷瘤小鼠的治疗方案。每 10 天重复注射一次。b） 用不同制剂处理后 4T1 乳腺荷瘤小鼠的体内生物发光图像（每组 n = 5 只动物）。c） 每组小鼠的肿瘤生长曲线（每组 n = 5 只动物）。d） 小鼠在整个治疗过程中的体重曲线（每组 n = 5 只动物）。e） 从小鼠中分离的主要器官的离体生物发光图像。f） 肺组织的 H&E 染色图像。转移性肿瘤用黑色虚线标记。比例尺：1mm。g） H&E 染色图像中肺转移病灶的量化 （n = 5）。h） 肿瘤切片中 Ki-67 的组织化学染色。比例尺：125 μm。i） Ki-67 阳性细胞的定量 （n = 5）。
图7. RSL3@LIPO@GEL 通过引发铁死亡和逆转肿瘤中免疫抑制的肿瘤微环境来抑制肿瘤生长。a） 肿瘤切片中 GPX4 的组织化学染色。比例尺：125 μm。b） 肿瘤组织的 GPX4 阳性区域 （n = 5）。c） 肿瘤活检中脂质 ROS 的免疫荧光染色。左比例尺：2mm。右刻度条：275 μm。d） 肿瘤切片中 iNOS、CD206 和 Foxp3 的组织化学染色。比例尺：125 μm。e） 肿瘤切片中 M1 和 M2 巨噬细胞和 Treg 的定量 （n = 5）。f） 肿瘤组织中浸润的 CD4 + 和 CD8 + T 淋巴细胞的流式细胞术分析。g） T 淋巴细胞中 CD4 + 和 CD8 + 细胞的定量分析 （n = 5）。
图8. 假体和RSL3@LIPO@GEL联合抑制肿瘤生长。a） 小鼠实验示意图。b） 用不同化合物处理的小鼠的代表性生物发光图像（每组 n = 5 只动物）。c） 小鼠的体重 （n = 5）。d） 小鼠的肿瘤重量 （n = 5）。
在这项研究中，作者用负载RSL3@LIPO的 ROS 反应性水凝胶制造了一种新型的形状个性化假体，该水凝胶可以重建乳房、感知肿瘤并在复发部位释放RSL3@LIPO。令人印象深刻的是，释放的 RSL3@LIPO 会引发肿瘤铁死亡并促进免疫反应，从而抑制肿瘤发展、转移和复发。
论文链接（DOI）：
https://doi.org/10.1002/adfm.202414625
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