《Journal of Controlled Release》基于端对端设计理念的集成“微针诊疗系统”:精准医疗新趋势

文摘   2024-12-15 07:30   安徽  

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摘要

随着精准医疗需求的不断增长以及微针技术的迅速发展,基于微针的药物递送系统已逐步演变为集成化的诊疗平台。然而,这一领域的发展目前仍面临诸多限制,尤其是在缺乏明确的技术标准和统一的构建策略方面。“端到端”(end-to-end)设计理念为诊疗系统提供了一种全新的解决思路,通过将目标采样、传感、分析和按需药物递送有机结合,形成一体化、无缝衔接的闭环流程。

基于端到端的概念和治疗系统、纳米材料、电子元件、微复合材料和数据科学的最新进展,第三军医大学西南医院烧伤研究所张庆/罗高兴团队联合四川大学华西医院皮肤科吕小岩团队提出了一种模块化构建策略,用以开发高度整合的基于微针的诊疗系统。
相关研究成果以“Toward precision medicine: End-to-end design and construction of integrated microneedle-based theranostic systems”为题于2024年11月23日发表在《Journal of Controlled Release》上。


该策略详细阐述了各核心模块的设计与功能,包括监测单元、决策单元以及按需药物递送单元,同时考虑到具体应用需求,各模块的构成及数量可以灵活调整。值得一提的是,决策单元作为当前诊疗系统中的新兴趋势,成为实现全自动化与无缝操作的关键所在。它在整合实时监测、按需药物递送、先进电子工程及数据科学方面发挥了核心作用,为个性化疾病管理与远程医疗的广泛应用搭建了重要桥梁。

图1.诊疗一体微针示意图

研究者们回顾了基于微针的诊疗系统的最新研究进展和当前局限性。低集成度的微针诊疗系统通常仅由监测和按需药物释放单元组成。先进材料(如混合碳纳米材料和热响应涂层)的应用,不仅提高了生物传感的精确性和灵敏度,还实现了药物的可控性和靶向递送。此外,高度集成的微针诊疗系统还包括一个决策单元,该单元负责设备的分析、触发、记录和供电。这些系统配备了微控制器和无线通信功能,实现了闭环、自主且智能化的疾病管理,能够基于实时数据确保及时的治疗干预,代表了个性化医学的一项重要进展,将诊断和治疗功能整合到一种用户友好的设备中。然而,现有的综述对集成微针系统的讨论尚不充分。通过概述模块化构建策略,研究者们旨在提供清晰的构建框架,并鼓励更多学者探索和开发基于微针的集成诊疗系统。

图2.诊疗一体微针模块化构建策略示意图
检测单元是基于微针的诊疗系统中至关重要的模块,主要负责采集生物样本并将其转化为可用于诊断和分析的信号。通过微针结构的设计,检测单元可以有效地穿透皮肤,采集包含目标分析物(如葡萄糖、乳酸、pH值、活性氧等)的体液(如组织间液或血液)。为了增强采样的效率和精确性,微针通常采用中空设计、表面功能化处理或结合生物识别元件(如酶、抗体和适配体),以捕获目标分子。传感技术是检测单元的核心,其主要形式包括光学传感和电化学传感。光学传感技术如荧光检测和表面增强拉曼光谱(SERS)能够实现对目标分子的高灵敏度检测;而电化学传感技术(如电流法、伏安法)则通过生物电信号的放大与分析,提供高精度数据。此外,先进材料(如石墨烯、金纳米颗粒)在微针表面的应用,有效提升了传感器的灵敏度和稳定性。最终,检测单元将采集到的生物信号转化为可分析的数据,为决策单元提供实时且精确的输入,支持后续的诊疗过程和闭环控制的实现,是实现精准医疗的关键步骤。  

图3.基于微针的检测单元示意图


最后,研究者们深入探讨了基于微针的集成诊疗系统在精准医疗和临床转化过程中面临的挑战与发展前景。他们相信,这一领域的持续突破将进一步推动个性化医学和远程医疗的革新,为复杂疾病的综合管理提供更具前瞻性的解决方案。



决策单元是基于微针的诊疗系统中的核心模块,作为系统的“中央大脑”,其功能包括分析、触发、记录和供电等,负责协调监测单元与药物释放单元的运作。首先,在分析功能方面,决策单元接收监测单元采集的原始数据,并利用内置算法进行信号处理,如模数转换、滤波、信号平滑等,以提升信噪比并提取有效信息。通过将检测到的分析物水平与预设阈值进行比较,判断是否处于病理状态。此外,为了提高酶依赖性传感器在不同温度和pH条件下的精度,决策单元集成了多重传感和校准算法,确保实时监测的准确性。在触发功能上,决策单元通过数字电路和内置算法精确控制药物释放,通常采用比例积分微分(PID)或模型预测控制(MPC)算法,动态调节泵驱动器或电渗泵,实现闭环治疗。例如,通过低血糖暂停算法调节胰岛素释放,确保夜间安全;超声泵等新技术则通过机械和热效应进一步优化药物释放效率。同时,决策单元还嵌入微电路支持实时数据记录,并通过蓝牙等无线技术将数据传输到用户终端或云端,为远程医疗管理提供便利。数据在终端设备上可以进一步过滤和处理,为智能化诊疗提供支持。供电功能方面,决策单元依赖便携式电源或低功耗电路模块运行,结合近场通信(NFC)技术,不仅支持数据传输,还能实现小范围无线供电,为未来无电池化微针系统提供可能性。展望未来,人工智能(AI)和机器学习(ML)的引入将进一步提升决策单元的智能化水平,通过挖掘大数据模式优化监测间隔,精确识别病理状态,并个性化设置药物释放触发阈值,推动精准医疗的发展。然而,机器学习算法的应用需要与临床治疗指南紧密结合,以确保特征选择和模型构建的合理性,从而降低潜在风险。总之,决策单元通过数据分析、智能触发和无线传输实现了闭环诊疗,是微针诊疗系统中不可或缺的重要模块,为个性化和精准医疗奠定了坚实基础。


图4.诊疗一体微针中的决策单元

按需给药单元是基于微针诊疗系统中的关键模块,其主要功能是通过及时的信号反馈,实现药物的精准释放,从而根据疾病的生理状态进行适当的药物管理。本文从刺激响应型药物释放和泵驱动型持续药物释放两种机制对按需给药单元进行了系统回顾。
刺激响应型药物释放通过外源(如光、热、超声、电场等)或内源(如pH、葡萄糖、活性氧)信号触发,实现药物的不可逆释放。这种系统采用多种生物相容性高分子材料,并利用光热转换剂、金属氧化物纳米颗粒等增强药物释放的控制性与效率。例如,光响应型微针利用近红外光(NIR)引发相变或化学键断裂释放药物,同时实现光热疗法与药物化疗的协同效果。此外,电响应型微针利用导电聚合物和纳米发电机,通过氧化还原反应控制药物释放。超声触发型微针则通过超声波生成活性氧,提高药物渗透效率和治疗效果。这些刺激响应型系统适用于短期疾病管理,但其对外部设备的依赖性限制了系统的小型化和便携性。
内源响应型药物释放依靠特定组织微环境的变化(如pH降低或血糖升高)触发药物释放。例如,基于酚硼酸键的聚合物微针能够在高糖环境中断裂,从而释放药物;ROS响应型微针可通过氧化还原反应释放治疗分子。这类系统无需外部设备,特别适用于慢性疾病中对病理环境的实时适应,但其药物释放速度和剂量的精确控制仍需进一步优化。
与刺激响应型系统相比,泵驱动型微针更适合长期慢性疾病管理。这些系统通常结合空心微针和微机电系统(MEMS)进行药物递送,通过打印电路板(PCB)控制泵驱动,实现持续、可控的药物释放。具体设计包括压电制动泵、磁力调整位移泵等,能够通过无线控制和闭环算法实现精准剂量的递送。此外,电渗泵和超声泵在胰岛素管理中表现出显著优势。这些系统具有编程功能,可根据患者需求调节用药剂量。然而,泵驱动型系统的高复杂性和高成本限制了其便携性,同时在长时间使用中可能出现微针堵塞等问题。
按需给药单元根据治疗需求,分为适合短期疾病管理的刺激响应型系统和适合长期疾病管理的泵驱动型系统。刺激响应型系统反应迅速、精准,但依赖外部设备;泵驱动型系统适合慢性疾病的持续治疗,但生产复杂且成本较高。因此,根据具体治疗需求选择合适的药物递送机制,是优化治疗效果的关键。
图5.外源性刺激响应型微针
 
 
图6内源性刺激响应型微针
  
图7.持续药物释放的带泵微针


总结与讨论

基于微针的集成诊疗系统是未来医疗领域的重要趋势,其结合诊断、监测和治疗功能,提供更加智能化、个性化和高效的医疗解决方案,同时提升患者体验并减轻医疗系统的压力。然而,这些系统仍处于初期发展阶段,面临诸多挑战。监测单元的灵敏度和稳定性对系统至关重要,需要利用先进材料增强样本采集,同时优化抗生物污染的涂层材料以减少蛋白质和细胞的积聚对传感器性能的影响。决策单元的准确性和时效性依赖于高效的信号处理算法、数据融合与人工智能(AI)技术的应用,通过AI和机器学习(ML)可以实现更精确的疾病状态预测和个性化治疗决策,但这需要庞大的数据集支持模型训练与验证。按需给药单元需要根据不同疾病类型和药物特性选择合适的药物释放方式,其中刺激响应型系统适合短期疾病管理,而泵驱动型系统更适合慢性疾病的长期管理。系统集成方面,微针技术的实际应用主要集中在糖尿病管理,未来需要通过系统的小型化和闭环互联性提升其在其他疾病中的应用潜力,例如利用柔性混合电子材料(如柔性印刷电路板)实现机械灵活性与小型化,并结合微流控技术增强标志物提取和精准药物递送能力。此外,无线通信技术和NFC技术的发展也为实现更高程度的系统小型化和无电池化提供了可能性,同时通过移动应用的集成可增强患者自我管理能力。展望未来,随着人工智能和微电子技术的进一步融合,基于微针的集成诊疗系统有望实现更高水平的自动化和实时调整,为精准医疗和个性化治疗提供突破性的解决方案。


论文链接(DOI):

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.11.020


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