具有良好湿黏附性和抗溶胀性能的水凝胶粘合剂在临床上具有迫切需求。然而，血液或体液的存在通常会削弱界面结合强度，甚至导致黏附失败。在此，基于N-丙烯酰基苯丙氨酸中羧基和苯基的独特耦合结构以实现界面排液和基质增韧，以及由两性离子介导的多种静电相互作用，开发了一种新型水凝胶粘合剂（PAAS）。该水凝胶在具有挑战性的湿润条件下表现出优异的组织黏附性能和基质抗溶胀能力（黏附强度为85 kPa，界面韧性为450 J m-2，破裂压力为514 mmHg，溶胀比小于4%）。PAAS水凝胶不仅能够快速实现肝脏、心脏和动脉破裂的止血以及肺部气体泄漏的密封，还可加速大鼠、兔和猪模型中胃部和肝脏缺损的修复。此外，PAAS水凝胶在潮湿环境下（如在水中浸泡3天）仍可精确且稳定地监测多种生理活动（脉搏、心电图和肌电图），并可用于体内动脉破裂密封效率的评估。本研究提供了一种具有临床止血、组织损伤修复及生物电子学应用潜力的水凝胶粘合剂。该研究以题为 “A Wet-Adhesion and Swelling-Resistant Hydrogel for Fast Hemostasis, Accelerated Tissue Injury Healing and Bioelectronics”发表在Advanced Materials上。
基于水凝胶的生物粘合剂因其优异的生物相容性以及可调控的物理和化学性质，在组织密封、创伤管理、人机界面及植入式生物电子学领域引起了广泛关注。特别是，存在水（如血液或体液）的情况下，实现与损伤组织的有效粘附对于水凝胶作为组织密封剂至关重要。然而，组织表面的水合层形成以及水分子对分子间和分子内相互作用的破坏，通常会导致界面或整体失效，从而使湿粘附性能较弱。 为解决这些问题，人们受海洋生物启发，致力于消除界面水屏障的干扰并增强生物粘合剂的内聚强度，以建立稳健的粘附。 例如，借鉴藤壶胶蛋白中的阳离子和芳香基邻近序列，Fan等人通过序列控制自由基聚合的方法合成了含 2-(丙烯酰氧基)三甲基氯化铵（ATAC）和 2-苯氧基乙基丙烯酸酯（PEA）的水凝胶粘合剂，可在海水环境下实现对带负电表面的稳健且可逆的粘附，这种先进的化学结构能够同时改善界面相互作用的微环境并增强基质强度。Yuk等人设计了一种由N-羟基琥珀酰亚胺酯修饰的聚（丙烯酸）（PAA）和生物聚合物组成的干式双面胶带（DST），通过 PAA 的快速水合作用有效去除界面水，从而实现稳定的组织粘附。与基于贻贝足蛋白的邻苯二酚官能化聚合物粘合剂相比，上述方法对氧化剂不敏感，能够保持界面粘附的稳定性。
设计用于组织密封剂的水凝胶的另一个关键因素是抗水溶胀能力。通过在水凝胶网络中引入疏水基团已被证明是抑制水分子扩散的有效策略，这一策略同时对界面排水具有积极影响。然而，大量疏水组分的存在可能降低聚合物链在界面上的移动性，从而削弱与生物组织的界面粘附。作为一种替代方法，水凝胶网络中的静电相互作用被认为是提高水环境中抗溶胀性能的有效手段。例如，Dong等人开发了一种通过两性离子基团间静电相互作用的“锁定”效应构建的超稳定水凝胶系统，在体内植入后可保持初始机械强度长达1年。
在本研究中，基于羧基和苯基在一种组分（N-丙烯酰基苯丙氨酸，APA）中的独特耦合结构及两性离子介导的静电相互作用，提出了一种通过调控分子结构和分子间相互作用协同改善水凝胶生物粘合剂界面湿粘附性和基质抗溶胀性能的策略。通过 APA、丙烯酸（AA）和 [2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵（SBMA）的自由基共聚反应，一步法制备了多功能水凝胶 PAAS（图1A）。为提高水凝胶粘合剂的临床应用便利性，进一步在 PAAS 水凝胶顶部组装了非粘性热塑性聚氨酯（TPU）层，设计出一种具有非对称粘附特性的一次性粘合贴片，以避免无差别粘附。 PAAS 水凝胶的水抗溶胀机制及其与软组织形成稳健湿粘附的主要机制如下（图 1B）：1，APA中的疏水基团与PAAS水凝胶中离子基团之间的静电相互作用可防止水分子渗透至水凝胶网络，从而提高抗溶胀能力；2，APA中苯基和羧基的相邻结构不仅通过多种非共价相互作用有效排除界面水合层以促进界面结合，还通过疏水作用辅助多重氢键的形成增强基质内聚力。两者共同作用，有利于在PAAS 水凝胶与软组织之间建立快速且稳固的粘附。此外，与通过有机溶剂引入疏水组分的方法相比，APA可直接在水中与AA共聚，从而避免了残留有机溶剂的潜在安全性问题以及复杂的操作过程。 本研究详细比较了 APA 与其他三种单体（N-丙烯酰基甘氨酸（AG）、N-丙烯酰基丙氨酸（AL）和 N-丙烯酰基缬氨酸（AV））在界面排水及基质增强方面的结构优势，并探讨了疏水相互作用和静电相互作用对抗溶胀性能的协同作用。通过与商业化组织粘合剂（Tegaderm、Dermafuse 和 Vetbond）对比测试，验证了PAAS水凝胶在多种组织和工程基底上的优异粘附性能（剪切强度、界面韧性及破裂压力）。得益于离子基团的存在、综合机械性能及抗溶胀性能，PAAS 水凝胶在潮湿环境下（如浸泡在水中 3 天）仍可作为可靠的柔性传感器，用于长期健康监测（如脉搏、心电图（ECG）和肌电图（EMG））（图 1C）。作为一种即用型粘合剂，PAAS 粘合贴可实现快速止血，并加速各种器官损伤（如胃、肝、心脏、动脉和肺）的愈合（图 1D）。鉴于原材料的良好生物相容性及简便的制备过程，PAAS 水凝胶具有稳定的湿粘附性能，或可成为临床应用的理想候选材料。
图1. PAAS水凝胶的设计、机制及应用。(A) PAAS水凝胶的制备示意图以及具有非对称结构的PAAS贴片照片（比例尺：4 mm）。（B) PAAS水凝胶通过疏水结构结合多重非共价相互作用实现的抗溶胀能力示意图，以及通过界面水排除及多种非共价相互作用建立的湿组织粘附机制示意图。（C）PAAS水凝胶在水下监测人体生理信号（脉搏、心电图（ECG）及肌电图（EMG））的示意图。（D）PAAS贴片在大鼠、兔和猪模型中用于快速止血及持续修复各种器官损伤（包括胃、肝、心脏、动脉和肺）的示意图。
图2. PAS、PAA和PAAS水凝胶的表征与对比。(A) PAS、PAA和PAAS水凝胶的扫描电子显微镜（SEM）图像（比例尺：5 μm）。(B) PAS、PAA和PAAS水凝胶的平均孔径对比。(C) PAA和PAAS水凝胶在去离子水中浸泡10天的溶胀比。(D) 拉伸和(E)压缩的应力-应变曲线（PAS、PAA和PAAS水凝胶）。(F) PAAS水凝胶基质中可能形成的非共价相互作用示意图。(G) PAS、PAA和PAAS水凝胶的水接触角，以及不同水凝胶表面水滴的照片（比例尺：1 mm）。(H) PAAS水凝胶与湿组织之间的界面水排除及可能形成的非共价相互作用示意图。(I) PAS、PAA和PAAS水凝胶在湿猪皮上的粘附强度和界面韧性对比。(J) PAS、PAA和PAAS水凝胶在拉伸强度、压缩强度、接触角和溶胀比方面的综合对比。
图3. PAAS水凝胶的粘附性能。(A) PAAS水凝胶在5 kPa压力下与湿猪皮粘附强度随按压时间变化的趋势。(B) PAAS水凝胶在水下粘附猪皮并成功提起2 kg重物的照片（比例尺：20 mm）。(C) PAAS水凝胶与市售生物粘合剂（Tegaderm和Dermafuse）在湿猪皮上的粘附强度和界面韧性对比。(D) PAAS水凝胶与之前报道的基于水凝胶的生物粘合剂在湿猪皮上的粘附强度和溶胀比的系统性对比。(E) PAAS水凝胶在承受4%拉伸应变50次循环后的粘附强度及计算的恢复率。(F) PAAS水凝胶在去离子水中浸泡30天后的粘附强度。(G) PAAS水凝胶在各种湿猪组织（肝脏、肺、心脏、胃和动脉）及工程基材（钛和铜）上的粘附强度和界面韧性。(H) PAAS水凝胶与市售生物粘合剂（Tegaderm、Dermafuse和Vetbond）在湿猪皮、动脉和心脏组织上的破裂压力对比。(I) PAAS水凝胶用于封闭漏气猪肺外植体的实验结果。(J) PAAS水凝胶用于封闭漏液猪胃外植体的实验结果。(K) PAAS水凝胶用于封闭漏液猪动脉外植体（流体为混有罗丹明的PBS缓冲液）的实验结果（比例尺：10 mm）。
图4. PAAS贴片在大鼠肝损伤和胃损伤模型中的体内止血和愈合性能。(A) 使用纱布、Vetbond和PAAS贴片进行肝脏止血的照片（比例尺：5 mm）。(B) 纱布、Vetbond和PAAS贴片处理肝切口的止血时间和失血量对比。(C) PAAS贴片植入后7天和14天粘附于大鼠肝脏的照片（比例尺：5 mm）。(D) H&E染色和(E) Masson染色显示纱布、Vetbond和PAAS贴片分别处理后3天和7天的肝组织愈合情况（比例尺：300 μm）。(F) PAAS贴片封闭胃穿孔在第0天和第14天的照片（比例尺：5 mm），以及PAAS贴片处理胃穿孔后7天和14天的H&E和Masson染色（比例尺：500 μm）。(G) 缝合线封闭胃穿孔在第0天和第14天的照片（比例尺：5 mm），以及缝合线处理胃穿孔后7天和14天的H&E和Masson染色（比例尺：500 μm）。(H) CD68（红色）、(I) PCNA（深棕色核）、(J) α-SMA（绿色）和CD31（红色）的免疫荧光染色显示PAAS贴片和缝合线处理后7天和14天胃穿孔的愈合情况（比例尺：50 μm）。
图5. PAAS水凝胶的传感性能。(A) 信息传输和机械性能展示：利用PAAS水凝胶结合摩尔斯代码进行水下信息传输，并显示PAAS水凝胶在皮肤组织水下弯曲和挤压条件下的性能照片（比例尺：2 cm）。(B) 脉搏振动监测：PAAS水凝胶传感器在空气中和水下监测人体脉搏振动（比例尺：2 cm）。(C) 脉搏振动信号放大：水下条件下PAAS水凝胶传感器检测到的人体脉搏振动放大信号。(D) 心电信号检测：PAAS水凝胶传感器与商业电极检测到的人体心电信号（ECG）。(E) 心电信号放大：PAAS水凝胶电极检测的人体心电信号放大波形。(F) 长时间水下稳定性：PAAS水凝胶电极在去离子水中浸泡3天后检测心电信号的能力。(G) 肌电信号稳定性：PAAS水凝胶和商业电极在水下检测人体肌电信号（EMG）的长期稳定性，并显示PAAS水凝胶电极（顶部）和商业电极（底部）在水下浸泡1200秒后的照片（比例尺：2 cm）。(H) 信噪比(SNR)：在20分钟水下浸泡期间，由PAAS水凝胶和商业电极获得的肌电信号的信噪比。
图6. PAAS水凝胶在兔心脏和动脉穿刺损伤模型中的止血、密封和监测性能。(A) 示意图：显示PAAS贴片处理兔心脏和动脉穿刺损伤模型的过程。(B) 心脏穿刺止血：采用PAAS贴片对兔心脏穿刺模型进行止血的照片（比例尺：5 mm）。(C) 动脉穿刺止血：采用PAAS贴片对兔动脉穿刺模型进行止血的照片（比例尺：5 mm）。(D) 体内监测：在兔动脉穿刺模型的止血过程中，利用PAAS贴片实时监测颈动脉振动信号的照片（比例尺：5 mm）。(E) 振动信号放大：PAAS贴片止血后，体内监测兔颈动脉振动信号的放大波形。
综上所述，在本研提出了一种有前景的策略，通过调控分子结构和分子间相互作用，设计出具有强大水下附着力和优异抗膨胀性能的水凝胶基生物粘合剂。通过APA、AA和SBMA的自由基聚合，成功开发了一种多功能水凝胶PAAS，应用于体内器官损伤治疗和生物电子学。与其他氨基酸乙烯基衍生物（如AG、AL和AV）相比，通过APA与AA共聚合制备的水凝胶在机械性能、湿组织附着力和抗膨胀性方面表现出显著的增强，这源于苯基团协助在水凝胶网络内形成多个氢键并促进界面水排放。进一步引入了具有二氮杂环结构的SBMA组分，通过增加额外的静电相互作用，提升了水凝胶在水下或复杂生理环境中的功能性和结构可靠性。由于结合了疏水性的苯基团、多个氢键和分子间的静电相互作用，最终得到的PAAS水凝胶展现了优异的抗膨胀性能（膨胀率小于4%），并能够在约20秒内与湿组织实现快速且牢固的附着（附着强度为85 kPa，界面韧性为450 J·m-2，爆破压力为514 mmHg）。此外，通过组装成具有不对称附着特征的现成贴片，PAAS贴片在体内止血和促进器官损伤愈合方面展现了显著性能，并且在大鼠、兔子和猪模型中未出现术后组织/器官粘连。系统表征表明，PAAS水凝胶能够与多种器官组织（如肝脏、肺、心脏、胃、动脉和皮肤）形成稳固的湿附着力。此外，PAAS水凝胶还能够在动态组织上维持高度顺应性附着，并能够在湿润环境中提供准确和持久的生理信号输出，用于健康监测，并且能够精准验证兔子和猪的巨大出血封堵效率。与之前使用APA和AA制备的水下聚合物胶粘剂（UPGAs）相比，PAAS水凝胶不仅不含有机溶剂和残留单体，而且表现出良好的水耐性，这使其在体内止血和内脏器官损伤愈合中具备良好的生物相容性和稳定性。此外，PAAS水凝胶作为柔性传感器的性能也有所提升。然而，需要指出的是，PAAS水凝胶在体内的清除问题应予以考虑，因为PAAS的主链在生理条件下无法降解。可降解单体，如2-美克烯-1,3-二氧烷（MDO）和5,6-苯并-2-美克烯-1,3-二氧烷（BMDO），可以与功能单体共聚，开发出具有良好生物降解性的水凝胶基粘合剂。尽管如此研究为设计具备按需湿附着性能和抗膨胀性的生物粘合剂提供了有益的启示，并为临床治疗紧急出血和组织/器官损伤以及水凝胶生物界面的应用提供了新的选择。
论文链接（DOI）：
https://doi.org/10.1002/adma.202414092
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