化学动力学疗法（CDT）涉及原位过表达的过氧化氢（H2O2）催化成高毒性活性氧（ROS）来治疗肿瘤。然而，CDT的功效受到细胞内化效率有限、谷胱甘肽（GSH）清除ROS和反应速度慢的限制。为了克服CDT目前的局限性，构建了具有不同刚度的锰掺杂和聚乙二醇修饰的液态金属(LM)-二氧化硅纳米平台（标记为Mn-LMOP）来实现光热治疗（PTT）和CDT的协同作用，从而进一步诱导肿瘤内的免疫原性细胞死亡（ICD）以增强抗肿瘤作用。值得注意的是，受益于硬度增加，Mn-LMOP纳米颗粒（NPs）可以增强细胞摄取和溶酶体逃逸，并逐渐积聚在肿瘤部位。此外，锰掺杂的NPs具有良好的光热效应，可以与肿瘤内的GSH快速反应产生Mn2+，抑制GSH介导的ROS清除，促进CDT的效率。这种联合治疗策略可以激活肿瘤的免疫反应，从而有望实现光热/化学动力学/免疫多模式治疗效果。这种基于LM的纳米系统将提供范例增强CDT/PTT联合抗肿瘤功效。化学动力疗法（CDT）是一种很有前途的无药物治疗方法，其特点是侵入性慢，副作用小。然而，CDT面临着诸如高水平谷胱甘肽（GSH）、低芬顿样反应速率和肿瘤组织中低效的细胞摄取等挑战。研究者设计了一种锰掺杂液态金属（LM）纳米材料，以实现光热治疗（PTT）和CDT的协同作用。这种创新的策略通过调节纳米颗粒（NPs）的机械特性来增强细胞摄取，促进谷胱甘肽的消耗，同时在PTT介导的热疗的帮助下加速芬顿样反应速率。这种CDT/PTT联合策略也激活了肿瘤内的免疫反应，显示出显著的治疗潜力。该研究以题为“Manganese-doped liquid metal nanoplatforms forcellular uptake and glutathione depletion-enhanced photothermal andchemodynamic combination tumor therapy” 发表在Acta Biomaterialia上。
纳米材料的治疗进展增加了人们对无药物纳米平台的兴趣，旨在提高治疗效果，同时最大限度地减少副作用。化学动力学疗法（CDT）是一种很有前途的无药物治疗方法，它利用过渡金属离子（如Fe、Cu、Mo、Mn、Co）催化肿瘤部位的内源性过氧化氢（H2O2）转化为高毒性的过氧化氢（⋅OH）和超氧阴离子（⋅O2），导致癌细胞死亡。CDT具有侵袭性低、选择性高、副作用小等优点，被广泛认可。然而，肿瘤组织中丰富的谷胱甘肽（GSH）可以中和芬顿反应产生的高毒性⋅OH，从而降低CDT的疗效。幸运的是，基于氧化锰的纳米颗粒（NPs）可以与细胞内过表达的谷胱甘肽相互作用，产生氧化谷胱甘肽（GSSG）和Mn2+，从而增强CDT的有效性。此外，锰离子可以表现出不受ph影响的类芬顿反应性，与传统的铁离子相比具有额外的优势。此外，光热疗法（PTT）和CDT结合Mn基纳米材料可有效释放肿瘤细胞内相关抗原，增强cGAS-STING通路的激活，将低免疫原性或“冷”肿瘤转化为免疫原性或“热”肿瘤。
利用光热剂（PTA）在外界光源下将光能转化为热能，实现肿瘤的高温损伤，是一种很有前景的无药物治疗方法。因此，PTA在PTT中起着至关重要的作用。尽管人们已经努力开发出许多具有良好生物相容性、可降解性和高光热转换效率的PTA来满足临床需求。然而，由于光热转化效率低、稳定性差，有机小分子光热剂的临床应用受到限制。无机光热剂面临着与降解能力和潜在毒性相关的挑战。近年来，液态金属（LM）Nps因其优越的光热转换效率、制备方法简单、良好的生物相容性、高降解能力等优点在肿瘤PTT领域受到广泛关注。尽管它具有良好的光热性能，但在胶体稳定性、化学稳定性和热稳定性方面面临挑战，限制了它的广泛应用。因此，改性的LM nps - PTAs与CDT协同作用具有很大的联合抗肿瘤潜力。在此基础上，采用掺杂锰的二氧化硅在LM表面进行涂层处理。这种设计不仅使LM具有芬顿样反应性，促进了PTT和CDT的结合，而且还为生物分子的修饰提供了一个通用的表面，如本工作所展示的聚乙二醇（PEG）。值得注意的是，通过扫描LM Np的大小和形态来促进细胞内化，提高了治疗效果。最近的研究也表明，Nps的刚度特性会显著影响细胞摄取过程。相对于刚性细胞（杨氏模量为13.8 MPa），肿瘤细胞和非肿瘤细胞表现出明显的软NLGs摄取（杨氏模量<1.6MPa）。他们提供了一种可能的解释，即软NLGs可能通过两种独立的途径进入细胞：融合和内吞作用，而硬NLGs可能只通过内吞作用进入细胞。然而，目前很少有研究将基于LM的PTT/CDT策略和通过刚度特性增强的细胞摄取整合到单个纳米平台中。
此研究设计了用于PTT/CDT联合肿瘤治疗的锰掺杂纳米材料（Mn-LMOP）（方案1），通过调节介孔框架中Si-O网络的交联密度来区分制备的纳米材料的力学性能，从而提高细胞摄取能力。此外，Mn-LMOP不仅可以作为掺杂锰的类芬顿反应的催化剂，还可以作为肿瘤PTT的理想PTA，光热转换效率高达59±4%。从本质上讲，Mn-LMOP可以在PTT介导的肿瘤组织高热的帮助下快速消耗GSH，并将H2O2转化为高毒性的⋅OH，从而诱导细胞凋亡。随后，凋亡细胞激活抗原诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。此外，Mn2+可以激活GAS-STING通路，提供一种免疫治疗基础。因此，这项工作为LM NPs的生物医学应用开辟了新的途径，并展示了光热/化学动力学/免疫多模式治疗潜力。
Scheme1. 用于PTT/CDT联合治疗肿瘤的Mn-LMOP合成示意图。
图1.制备的NPs的表征。(A)Mn-LMVP和Mn-LMOP的SEM和TEM分析。 (C)Mn-LMVP的元素映射。(D)Mn-LMVP和Mn-LMOP的紫外-可见光谱图，(E)XPS谱图，(F)XRD谱图。(G)水动力尺寸和(H) zeta电位。(I)Mn-LMVP和Mn-LMOP的杨氏模量。
图2.制备的NPs的光热性能表征。(A)Mn-LMVP和(B)Mn-LMOP在近红外下开/关5次的光热加热曲线。(C)不同浓度Mn-LMVP和(D)不同浓度Mn-LMOP在1.5 w / cm2功率密度下的温升曲线。(E)不同浓度Mn-LMVP和Mn-LMOP溶液在808nm辐射下随辐照时间的红外热像图。(F)Mn-LMVP和(G)Mn-LMOP在通断条件下的温度变化。(H) Mn-LMVP和Mn-LMOP的光热转换效率。
图4.体外细胞摄取及诱导评价制备的NPs。(A)Mn-LMVP和Mn-LMOP的细胞摄取和(B)相应的荧光强度。(C)不同处理后4t1细胞中CRT暴露和(D)HMGB1释放的免疫荧光染色。(E)流式细胞术测定各组4t1细胞中CRT和HMGB1的表达。(F)各组4t1细胞的相对ATP水平。
图5.制备的NPs的体外细胞毒性。(A)不同浓度Mn-LMVP和Mn-LMOP处理的huvec和(B) 4t1细胞的细胞活力。(C)不同浓度Mn-LMVP和Mn-LMOP在808nmNIR（1.5W/ cm2）下处理4t1细胞的细胞活力。(D)不同处理下4t1细胞的活/死实验。(E)不同处理诱导4t1细胞的代表性凋亡分析。
图6.制备的NPs体外药代动力学、生物分布及光热分析。(A)静脉注射Mn-LMVP和Mn-LMOP的血液循环曲线。(B)游离FITC、Mn-LMVP-FITC和Mn-LMOP -FITC处理的4t1荷瘤小鼠不同时间间隔的荧光图像。(C)游离FITC、Mn-LMVP-FITC和Mn-LMOP -FITC在主要器官和肿瘤的离体生物分布。(D)注射Mn-LMVP和Mn-LMOP后的体内生物分布。(E)Mn-LMVP和(F)Mn-LMOP注射不同时间（4h、24h、48h）后小鼠体内排泄的累积粪便和尿液。(G)各组不同时间点808nmNIR（1.5W/ cm2）照射4t1荷瘤小鼠体内光热图像。(H)从(G)中记录的4t1荷瘤小鼠相应的温度变化。图7.制备的NPs的体内抗肿瘤作用。(A)实验时间表示意图。(B)解剖肿瘤的照片。(C)肿瘤体积曲线，(D)肿瘤重量曲线，(E) 4t1荷瘤小鼠在不同处理14d后的体重曲线。N = 4,* p < 0.05。(F)不同处理后肿瘤组织的H&E和Tunel染色图像。(G)不同处理小鼠肿瘤的DCFH-DA染色图像。
综上所述，研究者提出了CDT/PTT治疗癌症的策略。在光热剂（LM）表面涂覆二氧化硅以增强其光热稳定性。二氧化硅层中掺杂锰可以消耗谷胱甘肽，有利于增强CDT。此外，Nps的刚度可以通过改变二氧化硅源来调节，以提高细胞的摄取能力。Mn-LMOP通过增强细胞摄取和溶酶体逃逸能力在肿瘤部位有效积累。一方面，Nps一旦被癌细胞摄取，就会消耗GSH，基于Mn2+的芬顿样反应可以实现GSH消耗增强CDT。另一方面，由于LM的高光热转换效率，肿瘤部位的温度显著升高，以实现增强CDT。此外，CDT/PTT联合治疗策略可以诱导并激活gas- sting通路，从而增强抗肿瘤免疫效果。本研究为增强CDT /PTT的抗肿瘤疗效提供了一个新的范例。
论文链接（DOI）：
https://doi.org/10.1016/j.actbio.2024.11.010
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