湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是一种以脉络膜新生血管（CNV）为主要特征的眼底出血疾病，也是导致老年人群视力丧失的主要诱因。世界主要经济体均面临老龄化社会的各方面挑战，开发有效、长效、安全的wAMD防治新手段既是行业内亟待解决的难点问题，也是领域内科研工作者的研究热点。目前，临床上一线治疗wAMD的方法是通过玻璃体腔内注射抗VEGF药物，如雷珠单抗等，临床应用仍面临一系列挑战，包括高昂的治疗成本、靶点单一引发的“脱靶”效应、眼内滞留性和渗透性不足，以及频繁注射带来的副作用（如眼内炎症、眼压升高、视网膜脱离、眼内出血，等）。因此，深入剖析CNV的发病机制并以此创新治疗策略，对于优化临床治疗效能至关重要。江苏省中医药研究院/南京中医药大学瞿鼎&陈彦团队联合江苏省人民医院袁松涛团队在Journal of Controlled Release上发表了题为“Strategic delivery of rapamycin and ranibizumab with intravitreal hydrogel depot disrupts multipathway-driven angiogenesis loop for boosted wAMD therapy”的研究论文。
该研究提出“自噬功能障碍-氧化应激-血管生成”机制环“自我放大”效应是支撑CNV发生发展的土壤。基于此，团队构建出一种可玻璃体腔注射的温敏性水凝胶，能够持续递送雷珠单抗和雷帕霉素微乳，通过药物控释的方式抓住各病理节点的治疗窗口期，成功破解临床一线治疗药物雷珠单抗脱靶难题，为解决抗VEGF药物靶点单一和眼内滞留性差等困境难题提供了一种潜在方案。
图1. Rab&Rapa-M@G有效抑制脉络膜新生血管的形成
雷帕霉素（Rapa）激活ARPE-19细胞自噬流，缓解细胞自噬障碍
作者首先考察了Rapa的促细胞自噬流效应。结果显示，Rapa通过调控AMPK/mTOR信号通路，上调细胞内LC3II/LC3I比值，下调P62的表达水平，并显著增加细胞内自噬溶酶体的数量，从而有效激活细胞自噬流。
图2. Rapa的体外促自噬流效应
Rapa有效提高ARPE-19细胞抗氧化应激能力
图3.Rapa的体外抗氧化应激效应
雷珠单抗（Rab）与Rapa联用具有协同抗新生血管效应
图4.Rab&Rapa的体外协同抗血管生成效应
体内分子机制研究表明Rab&Rapa-M@G通过有效阻断“自噬功能障碍-氧化应激-血管生成”机制环的“自我放大”效应显著增强了抗wAMD治疗效果。
图5.Rab&Rapa-M@G的体内分子机制研究
综上所述，研究团队开发了一种共载雷珠单抗及雷帕霉素微乳的玻璃体内注射温敏水凝胶（Rab&Rapa-M@G），单次注射后能够在眼内形成定植“药库”并持续递送药物至RPE达14天。在视网膜微环境中，Rapa与Rab协同阻断“自噬功能障碍-氧化应激-血管生成”环路的运作，有效抑制脉络膜新生血管的形成与发展。这一创新方法不仅为克服现有抗VEGF治疗的局限性提供了新思路，同时为AMD治疗领域的未来发展注入了新的活力。
江苏省中医药研究院/南京中医药大学瞿鼎研究员、陈彦研究员以及江苏省人民医院袁松涛教授为本文的共同通讯作者。南京中医药大学博士研究生姜西、江苏省中医药研究院刘聪燕副研究员为本文的共同第一作者。该论文受到国家自然科学基金（82173980、82474086）和江苏省重点研发计划社会发展项目（BE2023788）的资助。
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.11.011
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