氧化应激、生态失调和免疫失调已被证实在炎症性肠病（IBD）的复杂发病机制中发挥了关键作用。在此，本研究通过金属-多酚配位策略设计了铜离子-木犀草素纳米配合物（CuL NCs），这在IBD的改善中发挥着多方面的作用。所制备的CuL NCs具有良好的稳定性和清除活性氧（ROS）的能力，是具有特殊抗氧化和抗炎能力的治疗药物。它可有效调节炎症微环境，包括促进有效降低促炎细胞因子水平，保护肠上皮细胞，促进黏膜屏障修复，调节肠道微生物群。此外，研究发现CuL NCs分别通过调节Nrf2/HO-1氧化应激通路和NF-κB信号通路来增强细胞的抗氧化和抗炎能力。值得注意的是，CuL NCs在典型IBD小鼠模型中（包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD））显示出显著的预防和治疗效果。本研究为构建天然产物治疗IBD的多方面治疗平台提供了一种新的途径。该研究以题为“Copper–luteolin nanocomplexes for Mediating multifaceted regulation of oxidative stress, intestinal barrier, and gut microbiota in inflammatory bowel disease” 发表在Bioactive Materials上。
炎症性肠病（IBD）的发病机制与氧化应激、炎症反应、肠道屏障功能破坏、肠道微生物群失衡、黏膜免疫系统失调有关。炎症持续时间越长，发生肠道和全身并发症的风险就越高。在IBD的发展过程中，不同的促炎细胞因子、趋化因子、炎症细胞和免疫细胞之间发生了复杂的分子相互作用和细胞通信。IBD的发生机制主要包括：(1)氧化应激和细胞损伤；(2)肠屏障的破坏和炎症；(3)微生物失衡。因此，迫切需要制定一系列多维的调控策略，不仅缓解肠道炎症微环境的症状，而且促进更好的长期管理结果，从而确保IBD的安全有效治疗。天然活性小分子（NASMs）显示出治疗IBD的前景。木犀草素（Lut）是一种具有独特抗氧化特性的类黄酮，由于其多种生物活性，包括抗炎、抗癌和心血管保护作用而受到了广泛的关注。但Lut由于其高度不饱和的结构，易于氧化降解，这限制了其在水中的溶解度和生物利用度。铜（Cu）是人体所必需的微量元素。Cu以其氧化（Cu2+）和还原（Cu+）形式存在，这两种形式都具有固有的氧化还原特性，这对维持氧化还原稳态至关重要。因此，可以推测Cu与Lut的络合可以提高Lut的酶催化性能和抗氧化活性，从而提高Lut的整体ROS清除效率和生物利用度。
本研究通过一种简单的混合方法开发了铜离子-木犀草素的金属-多酚纳米配合物（CuL NCs）。这种利用金属离子纳米化策略可以有效地解决其低生物利用度的问题。如方案1所示，高度稳定的CuL NCs可以有效减少肠炎性病变中多余的ROS，保护肠上皮细胞。CuL NCs在促进巨噬细胞向M2表型极化的同时，也促进了Nrf2的核易位，从而激活下游抗氧化酶HO-1的表达，以对抗氧化应激损伤。此外，CuL NCs通过下调磷酸化的IκB激酶β（p-IκKβ）和磷酸化的NF-κB p65（p-p65）来抑制核因子kappa B（NF-κB）信号通路，从而减少促炎因子，有效调节氧化应激和过度炎症的失衡。此外，CuL NCs可以恢复紧密连接相关蛋白的水平，改善肠道屏障功能，同时提高肠道微生物群的丰度和多样性。本研究旨在阐明金属-多酚协同作用对炎症微环境的多方面调控可能是一种新的IBD管理方法。
方案1. CuL NCs治疗IBD的治疗示意图。
图2. CuL NCs的合成与表征。
图3. CuL NCs对体外细胞的保护和抗炎作用。
图4. CuL NCs对IBD的预防作用。
图5. CuL NCs治疗DSS诱导的结肠炎小鼠。
图6.CuL NCs治疗结肠炎的作用机制。
图7. CuL NCs在调节肠道菌群中的作用。
图7.CuL NCs治疗TNBS诱导的CD小鼠。
本研究通过一种简单的杂交方法，成功制备了具有良好生物安全性和生物相容性的CuL NCs，作为ROS清除剂调节肠道炎症微环境。本研究证明CuL NCs可以有效消除ROS，从而保护肠道细胞免受损伤。此外，CuL NCs促进Nrf2核易位，促进巨噬细胞向抗炎M2表型转化，从而增加炎症微环境中的抗炎因子。RNA-seq分析显示，CuL NCs抑制NF-κB信号通路，阐明了其保护肠道屏障免受损伤的机制。此外，16S rRNA分析强调了它们在肠道微生物群重塑中的关键作用，证明了它们能够有效地减少致病菌，同时增加有益的益生菌。因此，CuL NCs可以被认为是一种多功能和综合性的纳米药物，具有独特的同时处理氧化应激、炎症、黏膜屏障损伤和肠道微生物群失调的能力，代表了一种新的IBD治疗方法。总之，本研究提出了一种由金属-天然产物纳米复合物组成的新型纳米平台，具有多功能特性和临床转化潜力。这种创新的方法不仅有助于新的IBD治疗策略的发展，而且也为适用于更广泛的炎症条件的先进的抗氧化剂纳米复合物奠定了基础。
论文链接（DOI）：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.12.004
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