苏州大学程亮教授在这项工作中提出了一种闭环贴片（CLP）用于先进的创伤管理。致病性创伤感染仍然是全球健康面临的重大挑战。当皮肤组织受损时，一些定植的致病菌会分泌大量透明质酸酶（HAase），降解细胞外基质（ECM），从而促进其扩散和增殖。目前临床上用于检测感染的技术主要依赖于基本的视觉判断或创面液体分析，这仅能在明显症状出现后进行反应性治疗。该贴片包含一种基于工程化透明质酸（HA）水凝胶的生物启发式传感器，用于检测入侵病原体分泌的透明质酸酶。该检测会触发指状电极的电容发生可量化变化，从而在明显的视觉症状出现之前，实现对小鼠创面模型中金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染的及时检测。作为响应，水凝胶降解释放的氢化钛（TiH1.924）纳米点在超声（US）照射下能够消除病原体。与此同时，生成的透明质酸碎片进一步促进了细胞迁移和血管生成，显著提高了创伤愈合速度，12天内愈合率提高约14.6倍。总体而言，CLP提供了根据创面状态进行的感知-治疗效应，有助于监测与康复的闭环整合。这一策略为未来创伤管理系统的设计提供了新的可能性。相关研究以“A closed-loop patch based on bioinspired infection sensor for wound management” 发表在Nano Today上。
针对感染创伤管理的微系统不仅应超越单纯促进创伤愈合的功能，还应扩展到检测创伤状态以及清除与感染相关的细菌。尽管评估感染严重性面临挑战，但现有研究主要集中于来自感染组织的物理或化学信号，如渗出液的pH值和创面温度。然而，由于这些信号在不同物种（如人类和实验动物）之间存在差异，过度关注感染宿主而忽视感染的主要原因（致病菌）可能会阻碍创伤管理设备的临床应用。此外，感染创伤的管理在很大程度上依赖于控制性治疗，响应性药物输送系统（DDS）已成为一种核心策略。创伤管理设备必须具有高度的特异性，能够作为有效的载体，根据需求释放治疗剂。超声动态疗法（SDT）引起了广泛关注，成为治疗细菌感染的热门策略。在超声照射下，声敏感剂可以生成高毒性的反应性氧物种（ROS）来杀死致病菌，展现出治疗细菌感染的巨大潜力。作为代表性的声敏感剂，基于钛的生物活性材料在SDT中得到了广泛应用，其中具有高生物相容性的纳米结构氢化钛（TiH1.924）由于钛元素独特的价态，已证明具有理想的超声动力学性能，为感染创伤的治疗提供了一种新途径。因此，将TiH1.924纳米点融入响应性DDS，构建一个闭环系统，用于检测致病创伤感染并同时消除病原体是必要的。
该研究提出了一种基于生物启发式感染传感器的柔性集成贴片，该贴片提供了一种闭环解决方案，能够检测创伤状态，并通过特异性检测由至少10^5 CFU金黄色葡萄球菌分泌的HAase，在感染明显发生之前实现及时干预。该贴片包括改性透明质酸水凝胶（HAgel）和商业指状电极。在感染检测过程中，TiH1.924-HAgel（THgel）在电极表面因致病菌分泌的HAase持续降解，启动闭环创伤管理系统。随着覆盖面积的减少，指状电极表面区域的介电常数发生变化，从而调节其电容。创伤状态可以通过将信号与预设阈值进行比较来确定。此外，基于观察到的变化，在检测过程中自动按需释放TiH1.924，可以在超声照射下有效消除病原体，防止更严重的感染发生。此外，由HAase生成的HA碎片能够诱导细胞迁移，加速新生血管化，促进创伤愈合。尽管其具有薄而柔韧的特性，可以无缝接触创伤，但CLP一旦完成检测即可在没有外部干预的情况下脱落，从而防止对脆弱创伤组织的二次损伤。如在小鼠皮肤创伤感染模型中所示，CLP能够实现高效的闭环创伤管理，通过检测和及时干预，最终加速创伤愈合。该研究为不可逆创伤感染提供了早期预警和及时干预系统，有助于提高患者的活动能力，减少细菌在创伤部位扩增对组织造成的伤害。
图1. THgel的表征及特定降解特性。A) TiH1.924纳米点的透射电子显微镜（TEM）图像。B) 不同半胱氨酸（Cys）含量的HA和THgel的傅里叶变换红外光谱（FT-IR）。C) 不同半胱氨酸含量的THgel的时间依赖性流变学研究。D) 水凝胶在不同频率（0.1–100 rad/s）下的流变学特性。E) 不同半胱氨酸含量的THgel的杨氏模量。F) 不同半胱氨酸含量的THgel的膨胀率。G) 不同半胱氨酸含量的THgel的扫描电子显微镜（SEM）图像。H) 1 wt%半胱氨酸含量的THgel形成的数字照片。I) 与10^7 CFU金黄色葡萄球菌共培养后，不同半胱氨酸含量的THgel的降解率。J) 在无菌LB培养基和10^7 CFU金黄色葡萄球菌培养液中的1 wt%半胱氨酸含量的THgel的相对质量变化以及7小时内体积变化的数字照片。数据以均值 ± 标准差表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, n = 3。
图3. 小鼠模型中金黄色葡萄球菌感染的检测。A) 实验示意图。B) CLP过程的机制示意图。THgel在暴露于金黄色葡萄球菌时降解，导致电容变化、TiH1.924释放以及HA片段释放。C) 在伤口处理后24小时，使用0 CFU（无菌LB）或活性金黄色葡萄球菌悬液（10^5-10^7 CFU）的伤口数字图像，以及金黄色葡萄球菌在伤口中的定殖代表性图像。D) 感染24小时后伤口部位的金黄色葡萄球菌浓度。E) 感染检测过程中，CLP释放的TiH1.924的含量变化。F) 左：在透明创伤敷料下，CLP应用于小鼠模型的皮肤伤口。右：佩戴CLP的自由活动小鼠及其代表性运动轨迹。G) 在伤口培养中，不同浓度金黄色葡萄球菌处理36小时后的CLP信号变化。H) 在第24小时，不同菌落形成单位（CFU）的金黄色葡萄球菌在伤口培养基中处理后的CLP信号变化。数据以均值 ± 标准差表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, n = 3。
图4. CLP在小鼠模型中的创伤愈合性能。A) 评估实验示意图。B) 在不同治疗时间点（对照组、仅超声（US）、仅CLP、TiH1.924+US、CLP+US）的感染伤口的数字照片。C) 创伤愈合过程的模拟。D) 不同治疗后1天金黄色葡萄球菌在伤口中的定殖代表性图像。E) 不同组别的平均伤口面积定量分析。F) 不同治疗后的小鼠体重变化。G) 24小时治疗后伤口部位的金黄色葡萄球菌浓度。H) H&E染色及I) 马松三色染色显示五组（从上到下：对照组、仅超声（US）、仅CLP、TiH1.924+US和CLP+US）创伤再生情况。数据以均值 ± 标准差表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, n = 3。
图5. CLP的组织学分析及治疗后检测。A) CD31、B) VEGF、C) α-SMA染色和D) CD31、E) α-SMA、F) VEGF染色的伤口组织第12天的定量分析。G) 治疗后检测示意图。H) 不同治疗后（对照组、仅超声（US）、仅CLP、TiH1.924+US、CLP+US）感染伤口的数字照片。I) 治疗后24小时通过CLP检测感染。J) 治疗后24小时通过CLP检测感染。K) CLP闭环创伤管理示意图。L) 本研究设备与已发布工作[49–52]的技术比较。数据以均值 ± 标准差表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, n = 3。
在这项工作中，作者团队利用金黄色葡萄球菌介导的HAase在伤口定植过程中分泌的自然现象，构建了一个负载工程化HAgel的生物启发传感器，能够通过合理的设计及时检测伤口状态并干预感染。在感染检测过程中，电极表面的覆盖面积不断减小，从而导致电容信号不断减小。基于这些发现，我们在感染小鼠伤口模型中模拟了CLP的闭环伤口管理能力。当信号达到预定阈值20%时，即使在出现明显的红肿、溃烂等视觉信号之前，也可以确定伤口感染。在分解过程中，加载在HAgel内部的TiH1.924纳米点被不断释放到创面上，在US照射下根据感染情况及时进行干预。此外，在交联HA的分解过程中，HA碎片被释放，促进细胞迁移和血管生成。这一“一石三鸟”设计实现了感染创面从早期发现到及时干预、促进愈合的闭环管理，可能为后续临床感染创面管理提供新的启示。
论文链接（DOI）：
doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102400
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