近年来，靶向蛋白质降解技术作为药物开发和生物研究的新兴领域迅速发展。该领域中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）等策略主要针对胞内蛋白，但面对膜蛋白时效果有限。中国科学院深圳先进技术研究院李红昌研究员、房丽晶研究员、蔡林涛研究员和邵喜明副研究员报道了一种新型高效的膜蛋白降解工具——自噬靶向嵌合体（AUTABs），它通过结合细胞表面受体并诱导自噬来实现。
受到PROTACs的启发，研究人员设计了AUTABs以解决膜蛋白降解的问题。不同于依赖于内吞溶酶体途径的传统方法，AUTABs利用自噬机制快速直接地将目标蛋白导向溶酶体进行降解。这一过程不仅需要对特定蛋白具有高选择性的抗体，还需要能有效触发细胞内自噬信号的组分。AUTABs正是通过将多聚赖氨酸或PEI（聚乙烯亚胺）与单克隆抗体连接起来构建而成。其中，PEI负责生成自噬信号，并且其正电荷特性对于诱导自噬至关重要；而抗体部分则用于识别并结合目标膜蛋白。
实验结果表明，当使用100纳米摩尔浓度的Atz-AUTAB处理细胞一小时后，可以观察到细胞内的早期内涵体和晚期内涵体的膜损伤以及LC3C介导的自噬激活。此外，在HeLa细胞中过表达HA-PD-L1和mCherry-LC3C的情况下，同样浓度的Atz-AUTAB在20分钟内即可引起PD-L1的显著降解。这些发现说明了AUTABs能够高效地启动细胞内部的自噬机制，从而清除细胞表面的目标受体。
实验表明即使是在低至纳摩尔级别的浓度下，AUTABs也能表现出高效的降解性能，优于现有的许多技术。更重要的是，基于纳米抗体的二级AUTABs（nano-AUTABs）也被开发出来，这种改进版本允许一次降解多个膜蛋白，并且与不同的一级抗体配对使用时也表现良好。这为未来的研究提供了更加通用的方法。
在生物学评价方面，实验数据证明了AUTABs能够在细胞水平上实现特异性降解PD-L1蛋白而不影响其他相关蛋白的水平。同时，在小鼠体内实验中，针对小鼠PD-L1设计的AUTAB（mPDL1-Ab-AUTAB）显示出了良好的耐受性，促进了T细胞浸润并抑制了MC38肿瘤生长。尽管与单独使用的抗体相比，AUTAB的抗肿瘤效果仅略有提升，但这一结果强调了提高代谢稳定性对于优化AUTAB治疗效果的重要性。
AUTABs提供了一个强大且多功能的平台，可用于各种研究和药物发现应用中的膜蛋白降解。通过巧妙的设计和合成，AUTABs简化了当前膜蛋白降解平台的复杂性，无需同时结合两个靶点或满足严格的酶活性要求。这项技术的发展有望为未来的医学治疗带来革命性的变化。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41589-024-01803-1
