文献分享| Angew. Chem. Int. Ed. |基于偶氮苯的连接策略选择性激活抗体-药物偶联物

健康   2024-12-23 12:39   山东  

中国人民解放军军事科学院军事医学研究院钟武教授、周辛波教授和中国医学科学院医药生物技术研究所邓洪斌教授合作,开发了一种克服抗体药物偶联物(ADC)脱靶毒性的策略,用于肿瘤特异性释放细胞毒性有效负载单甲基阿里他汀E(MMAE)。

抗体-药物偶联物(ADCs)在癌症治疗中受到脱靶毒性限制。仅少量ADC能有效到达肿瘤细胞,大部分在健康组织中分布并释放毒性药物,导致严重副作用,如肾毒性和肝毒性。因此,改进连接子设计以减少脱靶毒性是关键挑战。

因此,研究人员开发了一种基于肿瘤特异性低氧微环境的创新型连接子策略。通过利用肿瘤组织中普遍存在的低氧环境(氧气浓度<1%),设计了以偶氮苯为核心的低氧敏感连接子,该连接子能够在肿瘤特异性低氧条件下被肿瘤中高表达的偶氮还原酶还原,从而触发偶氮苯中的N=N键裂解,精准释放高毒性药物MMAE以杀伤肿瘤细胞。在正常氧浓度较高的健康组织中(氧气浓度>10%),偶氮苯连接子保持稳定,药物以非活性前体形式存在,从而有效屏蔽MMAE的毒性。此外,该偶氮苯连接子(AZO-ADC)相较于传统的Herceptin-valine-citrulline-PAB-MMAE ADC(VC-ADC)和第一代硝基咪唑连接子ADC,展现了显著更高的低氧选择性指数(从27提升至超过500)以及更大的治疗窗口。

这种创新的双靶向“抗体/连接子前前体药物”策略,不仅提高了肿瘤靶向治疗的精准性和疗效,还显著降低了健康组织的毒性风险,为ADC的设计与开发提供了全新的方向。

原文链接:

https://doi.org/10.1002/anie.202310318                   

撰稿:LXR
校对:GPX
编辑:GPX

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