膳食果糖作为现代饮食中不可或缺的一部分，近年来受到越来越多的关注。大量研究表明，过量摄入果糖与肥胖、2型糖尿病以及心血管疾病等代谢性疾病的发生密切相关。然而，关于膳食果糖是否直接或间接影响肿瘤生长的问题，科学界一直存在争议。以往的研究多集中在细胞自主机制上，即癌细胞自身利用果糖作为能量和生物合成的原料。但考虑到大部分膳食果糖在到达其他组织之前已被小肠和肝脏代谢，这就提出了一个问题：对于那些果糖供应有限的组织中的肿瘤，它们的增长是否会受到膳食果糖的影响？
针对这一问题，华盛顿大学Gary J.Patti团队揭示了膳食果糖通过非细胞自主机制间接促进肿瘤生长的作用机制。研究者们发现，果糖在被肠道吸收后，并不局限于在肝脏内代谢，而是能够通过一系列复杂的代谢过程转化为溶血磷脂酰胆碱（LPC）。这些LPC随后进入循环系统，被运输到不同的组织和器官，包括肿瘤所在的位置。一旦到达肿瘤，LPC可以作为构建细胞膜的重要成分，支持肿瘤细胞的快速增殖。
为了验证上述假设，研究人员首先选择了斑马鱼黑色素瘤模型来进行体外实验。他们将p53缺陷型斑马鱼与人类BRAFV600E致癌基因结合，观察到在给予果糖水两周后，肿瘤开始显著增长，而在对照组水中则没有检测到明显的肿瘤增长。接下来，研究团队将实验扩展到了小鼠体内模型，植入了带有BrafV600E突变和Pten缺失的人类黑色素瘤细胞。当给小鼠提供含有5% [U-13C]果糖的饮水时，研究人员注意到，在120小时后，多种LPC物种在肿瘤内的标记水平明显增加，这表明果糖确实促进了LPC的生成并转移到了肿瘤中。
进一步地，为了评估这种转移对肿瘤生物学特性的影响，研究人员使用了化学抑制剂PF-06835919来阻断酮己糖激酶（KHK），这是果糖代谢的关键酶之一。结果显示，抑制KHK可有效降低血液循环中LPC 18:1的浓度，同时减缓了高果糖饮食条件下小鼠体内肿瘤的增长速度。此外，通过RNA干扰技术下调CaSki细胞中的LPCAT1表达，也证实了LPCAT1在将LPC整合进细胞膜结构中的关键作用，从而增强了癌细胞的增殖能力。
综上所述，这项研究不仅提供了强有力的证据证明膳食果糖可以通过改变机体内部代谢产物的分布间接促进肿瘤的发展，而且为开发新型抗癌策略提供了理论依据。例如，针对KHK或其他参与果糖代谢途径的靶点药物可能成为预防或治疗某些类型癌症的新工具。
该研究还强调了健康饮食的重要性，提醒公众注意控制添加糖分的摄入量，以维护整体健康。同时，这也为未来探索更多有关果糖代谢产物如何影响人体健康的潜在机制奠定了坚实的基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08258-3
