东京大学化学与生物技术系的Tsutomu Suzuki团队发表的研究揭示了tRNA中的特殊修饰——异戊酰基鸟苷（Queuosine, Q）及其糖基化衍生物对于人类健康和疾病的关键作用。这项研究不仅解析了这些修饰的生化特性，还探讨了它们在多种疾病中的潜在联系，包括癌症、炎症性疾病和神经疾病。
研究表明，Q是一种带有7-去氮鸟苷核心结构的tRNA修饰，在细菌和真核生物特定tRNA的反密码子区域可以找到Q及其衍生物。特别地，在动物界中，Q会被进一步糖基化形成带半乳糖或甘露糖的糖基化形式。虽然这些修饰自被发现以来已经过去了近半个世纪，但直到最近，研究人员才确定负责这种tRNA修饰的糖基转移酶，并阐明了它们的生物学角色。
Suzuki团队的工作揭示了Q及其糖基化衍生物在细胞内的合成过程。不同于细菌能够自行合成Q及其前体，真核生物如人类必须从肠道微生物或饮食来源获取Q作为微量营养素用于tRNA的修饰。在细胞内，tRNA经过降解转化为包括修饰核苷在内的核苷酸，而真核生物具有一条补救途径，通过一种名为queuosine hydrolase的酶水解N-糖苷键来释放Q。此补救途径对于维持细胞内的Q水平至关重要。实验显示，培养的细胞可以从培养基中的血清摄取Q以合成Q修饰。
此外，研究还深入到Q修饰的生理重要性。例如，无菌小鼠在缺乏酪氨酸的饮食条件下会表现出一系列发育问题，包括神经异常，出生两周内死亡；然而，补充100 nM queuine则可以完全挽救这些小鼠的致死率。这表明来自肠道微生物的某些营养物质对于在酪氨酸缺乏时的无菌小鼠生存是必需的。进一步分析表明，缺少Q修饰会导致低苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性，这是将苯丙氨酸转化为酪氨酸的关键辅因子。尽管如此，Q缺乏症和queuine耗尽导致特征表型的分子机制仍然不清楚。
该研究还强调了Q修饰在神经系统发育中的作用。QTMAN基因位于转录因子ZEB2上游，对于多细胞生物的发育和器官发生起着关键作用。含有ZEB2和QTMAN的区域的基因组缺失与Mowat-Wilson综合症等疾病相关联。同时，关于糖基化障碍与Q-糖基化的关联也引起了越来越多的关注。动力学分析显示，QTMAN对于GDP-甘露糖有高的Km值，这意味着manQ的形成受到细胞内GDP-甘露糖浓度的影响。此外，Q-glycosylation可能涉及先天性糖基化障碍患者的病理过程，因为这些患者细胞内的GDP-甘露糖水平显著下降。
总之，这篇论文提供了有关tRNA Queuosine修饰及其糖基化衍生物的新见解，强调了它们在细胞内蛋白质合成调节以及各种人类疾病中的作用。未来，更多关于QTGAL和QTMAN在疾病中角色的研究将有助于加深我们对这些基因在脑部及其他器官组织中的独特功能的理解。随着研究的深入，有望为治疗相关疾病提供新的靶点和策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.11.004
