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基于SUSTAIN 8研究头对头比较GLP-1RA与SGLT-2i
２型糖尿病（T2DM）作为糖尿病的主要类型，危害在于其并发症[1]。T2DM患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，使T2DM并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加。所以，科学、合理的T2DM治疗策略应该是综合性的[2]。
Q
那么，你知道综合性的治疗策略都包含哪些内容吗？
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由于T2DM的渐进性特征，绝大多数患者需要接受降糖药治疗[3]。多种传统的降糖药在降低血糖的同时会出现体重增加和低血糖风险，这可能会抵消一部分血糖降低带来的获益[3]。而一些新型降糖药，如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）的循证医学研究除证实其降糖疗效外，还积累了大量独立于降糖效应之外的心、肾等器官保护作用的证据[3]。也正是基于这些证据，GLP-1RA与SGLT-2i开始在国内外各大指南崭露头角。
那么，GLP-1RA在T2DM综合管理中到底能够发挥哪些作用，其与SGLT-2i的比较，结果又如何呢？或许，我们可以从GLP-1RA司美格鲁肽与SGLT-2i卡格列净的“头对头”试验中略知一二。
头对头研究，司美格鲁肽与卡格列净大比拼
研究方法
SUSTAIN 8研究是一项涉及南北美洲、欧洲、亚洲11个国家，在111个医学中心开展的随机、双盲、双模拟、3b期临床试验。研究纳入788名年龄≥18岁，二甲双胍稳定治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）在7.0-10.5%之间，估算肾小球滤过率（eGFR）≥60mL/min/1.73m2的T2DM患者（图1）。患者以1:1的比例随机接受司美格鲁肽1.0mg每周一次皮下注射治疗或卡格列净300mg每日一次口服治疗（司美格鲁肽从0.25mg起始，每4周剂量加倍，直到达到维持剂量；卡格列净剂量递增从100mg开始，8周后增加到300mg），总治疗时间为52周。
图1 SUSTAIN 8研究入组患者标准
主要终点
HbA1c较基线的变化。
确认性次要终点
体重较基线的变化。
预先指定的辅助疗效终点
HbA1c<7.0%和≤6.5%的患者比例；减重幅度≥3%、≥5%、≥10%的患者比例；
复合终点：HbA1c<7.0%、无体重增加、无严重低血糖或确证的症状性低血糖发作；HbA1c降低≥1%、体重减轻≥5%。
其他预先指定的次要疗效终点
从基线到第52周的空腹血糖、7点自测血糖、空腹血脂[总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯]的变化等。
安全性终点
治疗相关不良事件（AE）和严重或确证的症状性低血糖发作。
研究结果
与卡格列净相比，司美格鲁肽治疗导致HbA1c显著降低（图2），从基线到第52周，司美格鲁肽的HbA1c降幅为1.5%，而卡格列净的HbA1c降幅为1.0%（p<0.0001）；与卡格列净相比，司美格鲁肽达到预定HbA1c目标的患者比例更高（<7.0%：66.1% vs 45.1%，p<0.0001；≤6.5%：52.8% vs 23.6%，p<0.0001）。
图2 司美格鲁肽降低HbA1c优于卡格列净
从基线到第52周，司美格鲁肽组患者的体重也有显著下降。从90.2 kg的总体平均基线（SD）来看，司美格鲁肽和卡格列净的体重降幅分别为5.3kg和4.2kg（p=0.0029）。与卡格列净相比，司美格鲁肽组体重减轻≥3%、≥5%和≥10%的比例更高，在体重减轻≥10%的患者中，这种差异尤其显著（22.3% vs 8.9%，p<0.0001）。
在复合达标方面，司美格鲁肽的表现同样优于卡格列净，HbA1c<7.0%、无体重增加、无严重或确证性低血糖的复合终点比例为59.9%，而卡格列净组这一比例为39.9%（p<0.0001）；司美格鲁肽组HbA1c降低≥1.0%、体重减轻≥5%的比例为39.2%，而卡格列净组这一比例为24.3%（p<0.0001）。 相比于卡格列净，司美格鲁肽显著降低总胆固醇、LDL-C、甘油三酯。 在安全性方面，司美格鲁肽组和卡格列净组总AE发生率相似，大多数AE为轻度。
Q
那么，你了解SUSTAIN 8中，司美格鲁肽相较卡格列净的优势了吗？来看看以下选项中，哪一个是错误的：
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全能明星助力T2DM综合管理简单高效
首先，HbA1c<7.0%或≤6.5%对于减少T2DM并发症的发生和进展至关重要。在本研究中，司美格鲁肽可使HbA1c平均下降1.5%，服用司美格鲁肽的患者，约2/3可达到美国糖尿病协会（ADA）HbA1c<7.0%的目标，超过半数的患者甚至达到了美国临床内分泌学会（AACE）更为严苛的HbA1c≤6.5%的目标，而服用卡格列净的患者，HbA1c<7.0%比例不足50%，HbA1c≤6.5%的比例不足1/4。
其次，超重和肥胖是T2DM的始动因素，体重达标是T2DM综合管理中的重要环节[5]。司美格鲁肽治疗1年后，体重减轻≥10%的数量是卡格列净组的两倍，通过预定义的支持性次要终点和事后分析证明，使用司美格鲁肽治疗的患者中，有6.8%的患者体重减轻15%。
再者，在糖尿病治疗领域的研究中，代表临床净效益的“复合终点达标”备受瞩目。司美格鲁肽组HbA1c<7.0%、无体重增加、无严重或确证性低血糖的“复合终点”比例接近60%，而卡格列净这一比例为39.9%。相比卡格列净，司美格鲁肽更可能带来血糖的高质量达标。
同时，在SUSTAIN 8中，司美格鲁肽降低了总胆固醇、LDL-C和甘油三酯的水平，再加之其严重不良反应发生率较低，安全性良好，司美格鲁肽在发挥降糖、减重、保护心血管作用的同时，可免除T2DM患者治疗的“后顾之忧”（图3）。
图3 各组其他代谢指标变化
小结
山东第一医科大学附属省立医院 内分泌代谢病科主任
主任医师，医学博士，山东大学博士生导师
中华医学会内分泌分会甲状腺学组副组长
亚洲大洋洲地区甲状腺协会会员
中国医师协会科普分会甲状腺疾病科普委员会委员
山东省医学会内分泌分会副主任委员
山东省医师协会糖尿病医师分会副主任委员
山东省医师协会骨质疏松和骨矿盐病专业委员会副主任委员
白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会副主任委员
美国拉霍亚免疫研究所访问学者
主持国家自然科学基金面3项。发表论文30余篇，著作2部，获省部级奖励5项
参考文献：
