GLP-1RA领域革新！口服GLP-1RA登场会带来哪些新变化？
本次，“医学界”特邀上海交通大学医学院附属新华医院秦利教授和上海交通大学医学院附属同仁医院黄珊教授与我们一道探索口服GLP-1RA类药物，探讨其如何在糖尿病治疗领域掀起一股新风尚。
糖尿病是临床常见的代谢性疾病，诱因颇多。目前，学界认为糖尿病主要包括八种发病机制：胰岛素分泌减少、胰高糖素分泌增多、葡萄糖摄取减少、肝糖生成增加、肠促胰素功能受损、神经递质失调、脂解作用增加和葡萄糖重吸收增加，统称为“八重奏”[1]。
秦利教授指出，GLP-1RA类药物可改善糖尿病的多重发病机制，多途径抑制糖尿病进展。对于亚洲T2DM患者而言，疾病早期更多表现为β细胞功能不全，而GLP-1RA能够促进胰岛素分泌、β细胞增殖和再生，减少β细胞凋亡，从而促进血糖降低[1]。此外，GLP-1RA还可延缓胃排空，通过中枢性抑制食欲来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。
除了控制血糖以外，GLP-1RA还具有帮助患者管理体重、改善血脂水平和降低血压等多重获益。秦教授强调，已有的调查数据显示，中国的T2DM患者往往合并有高脂血症和高血压，而单纯的糖尿病患者只占到28%。因此，对于合并肥胖、高血脂、高血压等多种代谢紊乱的患者来说，GLP-1RA可改善全身代谢状态、预防心血管疾病以及降低并发症风险。
从近十年国内外指南变迁过程来看，GLP-1RA的治疗地位稳步提升。《中国2型糖尿病防治指南》[2]强调，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的T2DM患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。
2023年美国糖尿病协会（ADA）指南[3]推荐，对于T2DM伴ASCVD、心血管高危因素、心力衰竭及慢性肾脏病（CKD）患者，可选择具有心肾获益的药物，如GLP-1RA或SGLT-2i，即对于有上述合并症的患者，GLP-1RA已然成为一线治疗选择之一。
黄珊教授指出，全球首个且目前唯一的口服GLP-1RA的问世，打破了肽类激素给药方式的限制，为患者带来更便捷、高效的治疗选择。司美格鲁肽通过与渗透促进剂N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）结合，使得SNAC的缓冲作用促使胃内局部pH值升高。有体外证据表明，胃内pH值升高可减少胃蛋白酶原向胃蛋白酶转化，从而防止司美格鲁肽被酶降解。此外，SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性[4]，相当于在胃部增加了一个吸收促进剂和一层抵抗酶降解的保护盾，让司美格鲁肽能够有效经胃吸收入血，发挥降糖功效，且作用机制与注射剂型一样。
这一创新技术不仅能在一定程度上简化临床治疗方案，也为那些忌惮注射或难以坚持频繁注射的患者带来了新的治疗选择。
黄珊教授指出，司美格鲁肽片在欧美和日本等国家已临床应用多年，全球3期临床试验PIONEER系列研究[5-11]对比了司美格鲁肽片与活性对照药物及安慰剂在T2DM患者中的疗效和安全性，提示司美格鲁肽片可持续改善血糖，优于安慰剂和活性对照药物。
而纳入人群以中国患者为主的PIONEER 11研究[12]是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心的3期临床研究。521名未使用过降糖药物的T2DM患者（75%为中国患者）被随机分配到司美格鲁肽片组（3mg、7mg或14mg每日一次）或安慰剂组。
在治疗第26周时，中国亚组的司美格鲁肽片3个剂量组（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均显著优于安慰剂组（p<0.0001），其中，司美格鲁肽片14mg剂量组HbA1c降幅达到1.6%。其中，达到HbA1c<7%目标的患者比例最高达92.3%。同时，司美格鲁肽片7mg、14mg剂量组体重均显著降低。安全性方面，总人群和中国亚组严重不良事件发生率低，均未报告严重低血糖发作。
黄教授特别强调，在糖尿病的治疗中，早期干预至关重要。干预的首要目标是预防糖尿病的进展，其次是防止并发症的发生。PIONEER 11研究结果充分证实，在以中国人群为主的、既往未使用过降糖药的T2DM患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽片单药治疗不仅能够有效降糖，对于患者体重管理也具有显著影响，同时安全性和耐受性良好。
因此，无论是对于新诊断的T2DM患者，还是对于希望预防并发症、改善心肾结局的患者，早期应用GLP-1RA都至关重要。作为口服剂型的GLP-1RA类药物，司美格鲁肽片与传统口服降糖药相比优势显著，有望在糖尿病药物治疗领域占据一席之地。
小结
在糖尿病治疗领域，口服GLP-1RA的出现可谓翻开了医学创新的崭新一页。时至今日，我们身处一个关注整体代谢健康的时代，T2DM患者对健康的追求已不再局限于单一的血糖参数。而司美格鲁肽片不仅带来了血糖的有效调控，更为患者提供了令人惊喜的“多重效益套餐”，其在管理体重、调节血压、改善血脂谱等方面的获益有望为T2DM患者的治疗方案注入新的活力。
秦利 教授
上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科副主任
医学博士 主任医师 研究生导师 上海市重点专科负责人
新华医院崇明分院内分泌科执行主任
上海医学会内分泌分会委员兼区协作组组长
中华医学会内分泌分会基础学组委员
中华医学会糖尿病分会妊娠糖尿病学组委员
中国女医师协会糖尿病专委会委员
中国医师协会医学科普分会甲状腺专委会委员
上海医学会慢病管理分会委员
上海糖尿病康复协会常委
曾作为访问学者至美国德州大学医学院进修学习
黄珊 教授
上海交通大学医学院附属同仁医院内分泌科主任
医学博士 主任医师 研究生导师
上海市医学会内分泌学会委员
上海市医师协会内分泌分会委员
上海市内分泌肾上腺学组副组长
中国中西医结合学会内分泌分会糖尿病肾病学组委员
上海市中西医结合内分泌代谢组委员
上海市科普作家学会委员、评审专家
上海市长宁区内分泌硕博创新人才基地负责人
上海交通大学医学院优秀教师、“三八”红旗手
参考文献：
[1].DefronzoRA. Diabetes. 2009:58(4);773-795.
[2].国际内分泌代谢杂志,2021,41(05)：482-548.
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[5].Aroda VR, et al. Diabetes Care 2019;42:1724–32
[6].Rodbard HW et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2272–2281
[7].Rosenstock J, et al. JAMA 2019;321:1466–80
[8].Pratley R, et al. Lancet 2019;394:39–50
[9].Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27
[10].Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39[11]Zinman B et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2262–2271.
[12].Weiqing W, et al. 2022 IDF.
