RIG-I：CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的“刹车”机制及其治疗潜力

学术 2025-01-24 00:06 四川

免疫检查点在维持免疫稳态以及实现有效的抗肿瘤反应中发挥着关键作用。肿瘤细胞常通过过度激活免疫检查点信号来实现免疫逃逸，这为免疫检查点抑制剂的开发提供了潜在靶点。然而，以PD-1为代表的治疗性单克隆抗体在恶性实体瘤的治疗中响应率较低，限制了其临床应用。因此，探索新的、更广泛的针对CD8⁺ T细胞的免疫检查点，以提高治疗效果和响应率，成为临床治疗难治性恶性实体瘤的新策略。

视黄酸诱导基因I（RIG-I）是一个经典的模式识别受体，参与天然免疫反应。它通过识别RNA结构激活下游的MAVS/TBK1/IRF3/IRF7/NF-κB抗病毒信号通路。RIG-I不仅在抗病毒反应中发挥作用，还参与细胞凋亡、免疫稳态和抗肿瘤及促肿瘤过程。尽管RIG-I在天然免疫中的作用已被广泛研究，但其在适应性免疫，特别是CD8+ T细胞中的作用尚不清楚。

近期，一篇发表在EMBO Molecular Medicine上的研究文章，揭示了RIG-I在CD8+ T细胞抗肿瘤免疫中的新角色，为癌症免疫治疗提供了新的思路。

文章思维导图

主要研究结果：

1.RIG-I在肿瘤浸润的CD8+ T细胞中的表达上调： 通过单细胞测序和多重免疫组化（mIHC）分析，研究者发现RIG-I在肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞中的表达显著高于周围组织。这一结果表明，RIG-I可能作为一种新的细胞内检查点，负向调节CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。

图1. 筛选单细胞测序数据并验证TME中浸润的CD8+ T细胞中RIG-I的上调

2.RIG-I负向调节CD8+ T细胞的功能：利用RNA测序分析和流式细胞术，研究者发现敲除RIG-I可以减少幼稚CD8⁺ T细胞的比例，同时增加中央记忆和效应CD8⁺ T细胞的比例。此外，RIG-I敲除的CD8⁺ T细胞分泌抗肿瘤细胞因子（如CD107a、穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α）的能力显著增强。

图2. Rig-I敲除增强了从脾脏中纯化的CD8+ T细胞的抗肿瘤功能

3.RIG-I敲除增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫：在Rig-I⁺/⁺和Rig-I⁻/⁻小鼠中构建了皮下HCC（肝细胞癌）、黑色素瘤和结肠癌模型。结果显示，Rig-I⁻/⁻小鼠的肿瘤生长速度显著减缓，生存时间显著延长。此外，Rig-I⁻/⁻小鼠的肿瘤组织中CD8⁺ T细胞的比例显著增加，CD8⁺/CD4⁺ T细胞比值显著提高，IFN-γ水平也显著升高。

图3. Rig-I敲除增强了动物模型中CD8+ T细胞的抗肿瘤功能

图4. 敲除Rig-I增强了转移实验中CD8+ T细胞的抗肿瘤功能

4.RIG-I/AKT/糖酵解信号通路负向调节CD8+ T细胞的抗肿瘤功能：研究者们发现，T细胞的过度激活是导致T细胞耗竭的关键因素，但RIG-I导致CD8+ T细胞耗竭的机制尚不清楚。通过实验，他们发现RIG-I的表达随着CD3抗体浓度的增加而显著上调，且PD-1表达伴随RIG-I表达的显著增加。RIG-I的缺失显著增强了CD8+ T细胞的激活标志物和抗肿瘤细胞因子的释放。

图5. CD8+ T细胞的激活诱导Rig-I上调，抑制PI3K/AKT/糖酵解信号通路以对抗其抗肿瘤功能

5.针对RIG-I的人类CD8+ T细胞增强抗肿瘤活性：研究者们进一步探索了针对RIG-I是否也能增强人类CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。通过构建永生化淋巴母细胞系（LCLs）和EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），并使用慢病毒递送sgRNA敲除RIG-I，结果显示RIG-I敲除的CTLs在B-NDG小鼠中减缓了肿瘤生长，并增加了抗肿瘤细胞因子的分泌。

图6. 针对RIG-I的过继细胞疗法在EBV特异性CTL肿瘤模型中增强了其抗肿瘤功能

6.RIG-I靶向与PD-1阻断的协同控制肿瘤进展：研究者们探索了RIG-I靶向与抗PD-1抗体联合使用是否能增加PD-1抗体不敏感肿瘤的敏感性。在MC38结肠癌细胞模型中，PD-1抗体单独或RIG-I敲除显著抑制肿瘤生长，但两者联合并无协同效应。而在B16F10黑色素瘤细胞模型中，PD-1抗体单独使用无效，而RIG-I敲除略微抑制肿瘤生长，且与PD-1抗体联合治疗增强了B16F10肿瘤对免疫治疗的敏感性。

图7. Rig-I敲除结合PD-1单克隆抗体可用于治疗对PD-1抗体不敏感的实体瘤

总结：这项研究不仅揭示了RIG-I在CD8+ T细胞中的新功能，而且为开发新的癌症免疫治疗策略提供了理论基础。通过靶向RIG-I，可能增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，特别是对于那些对PD-1抗体治疗不敏感的肿瘤患者，这可能成为未来免疫治疗的一个重要方向。这项研究为癌症免疫治疗领域带来了新的希望，有望提高治疗反应率和患者的生存率。

小思考：虽然这篇文章主要研究了RIG-I在几种特定肿瘤（如HCC、黑色素瘤、结肠癌）中的作用，但RIG-I在其他肿瘤类型（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等）中的功能和机制尚不清楚，可以来扩展研究一下；RIG-I在CD8+ T细胞中的作用已被初步揭示，但其是否影响其他免疫细胞（如CD4+ T细胞、NK细胞、树突状细胞等）也值得深入研究！

芒果师兄

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