2024年9月，Cancer Cell杂志发表题为The hallmarks of cancer immune evasion的综述，首次提出癌症免疫逃逸标志物的 “3C” 概念框架，即伪装（camouflage）、胁迫（coercion）和细胞保护（cytoprotection），阐述肿瘤逃避抗肿瘤免疫的多种机制，为肿瘤免疫逃逸提出了新的理论体系。
1. 伪装（camouflage）：① 肿瘤细胞抗原加工和呈递缺陷：肿瘤细胞通过遗传和表观遗传，使抗原加工和呈递相关分子表达下调或功能受损，抗原无法有效呈递，从而避免被 CD8+ T 细胞识别。② 逃避抗原呈递细胞（APC）招募：抑制趋化因子释放，减少APC向肿瘤部位招募，限制了抗肿瘤免疫反应的启动。下调钙网蛋白表达等方式，干扰其介导的吞噬信号通路，抑制 APC 对肿瘤细胞的吞噬作用。③ 免疫排斥：肿瘤微环境中的癌细胞相关成纤维细胞（CAF）等细胞通过分泌转化生长因子 β1等方式，构建物理屏障，阻止免疫效应细胞浸润肿瘤组织。
2、胁迫（coercion）：① 免疫调节配体改变：上调 PD-L1 表达，使其与免疫细胞表面的 PD-1 结合，传递抑制性信号，抑制免疫细胞活性。下调 NK 细胞激活配体或上调 NK 细胞抑制配体，从而逃避 NK 细胞的杀伤作用。②PRR、DAMP 和 I 型干扰素缺陷。③ 细胞因子分泌改变：抗炎细胞因子分泌增加、促炎细胞因子释放缺陷。④ 肿瘤微环境代谢调节：ATP和腺苷代谢异常；色氨酸代谢异常；葡萄糖和谷氨酰胺代谢竞争；乳酸积累；其他代谢中间产物，如富马酸、D-2-羟基戊二酸等，也具有免疫抑制作用。
3、细胞保护（cytoprotection）：① 免疫突触改变：肿瘤细胞通过改变自身的机械特性（如细胞柔软度增加），降低对颗粒酶 B和穿孔素的敏感性，从而逃避免疫细胞的杀伤。② 细胞死亡信号缺陷：肿瘤细胞常发生 CASP8、FAS等细胞死亡信号通路相关基因的突变或表观遗传改变，导致细胞对免疫细胞介导的杀伤作用产生抵抗。③ 补偿机制：肿瘤细胞在受到免疫细胞攻击时，可以通过激活多种通路，如上调 SERPINB9 表达、激活自噬等，抵抗免疫效应分子的杀伤作用，实现细胞保护。
这篇文章创新性地提出了 “3C” 概念框架，有助于整合和分类复杂多样的免疫逃逸现象。阐述机制的时候紧密结合临床应用，使基础研究与临床实践相联系。另外，对最新研究进展进行了全面综述，提供了该领域的最新知识和研究动态，作者还提出了一系列针对不同机制的新型药理策略，为开发更有效的癌症治疗方法提供了理论依据和思路！
