Nature Communications（NC），自2010年创刊以来，发文量已从146篇增长到过万。截至目前，Nature Communications期刊2024年的发文量高达惊人的102738篇。期刊每篇文章的版面费为 ￡5090.00/$6790.00/€5690.00，折合人民币大约为49550元/篇。那么，Nature Communications期刊在2024年的版面费总收入将超过5亿人民币！关于NC水不水的讨论也是愈演愈烈，有人觉得它水，有人把它看作梦中情刊。大家自信判断，我们分享其中一篇关于肿瘤相关成纤维细胞异质性的研究文章。![]()
成纤维细胞异质性越来越受到认可。鉴于它们对疾病进展的重要贡献，绘制成纤维细胞的异质性对于设计有效的抗癌疗法至关重要。癌症相关成纤维细胞 CAF是胰腺导管腺癌 PDAC 中最丰富的细胞群。PDAC 谱系中 CAF 表型是否具有不同的特异性仍有待阐明。2024年11月，意大利维罗纳大学Vincenzo Corbo等合作在Nature Communications揭示了 MAPK 信号通路在定义 PDAC CAF 表型中的重要作用（Differential activity of MAPK signalling defines fibroblast subtypes in pancreatic cancer）。![]()
研究发现上皮 MAPK 活性通过维持恶性细胞 TGF-β1 的表达和分泌来促进 CAFs 的肌成纤维细胞分化。MAPK 信号的过度激活发生在 myCAF 中，这些细胞（MAPKhigh CAFs, mapCAFs）填充了 CD8+ T 细胞频率降低的基底样肿瘤生态位。除 MAPK 活性升高外，这种 mapCAF 表型还以 TGF β信号传导、缺氧反应性特征和免疫调节基因程序为特征。此外，mapCAF 特征在来自各种癌症状况的肌成纤维细胞 CAF 中富集，并与黑色素瘤对免疫检查点抑制的反应降低相关。主要内容如下：
一．基底样 PDAC 细胞携带 MAPK 活性升高的癌症相关成纤维细胞
利用GSVA 得分发现MAPK 转录特征无法区分经典细胞系和基底样细胞系，再对TCGA中PDAC 组织队列得分显示在基础样 PDAC 中富集，因此推断非恶性细胞对两个队列的基底样组织中推断的 MAPK 活化升高有潜在贡献。多重免疫荧光 （mIF）以及体外共培养实验确认基底样 PDAC 癌细胞在体内驱动成纤维细胞MAPK 活性升高。 图 1 |基底样 PDAC 细胞携带 MAPK 活性升高的癌症相关成纤维细胞二．用 MEKi 治疗的小鼠 PDAC 肿瘤的 scRNA-seq 揭示了细胞亚群的定量和定性变化为了研究 MAPK 在基质表型定义中的作用，对小鼠基底样 PDAC 的组织进行了多维分析。用小鼠肿瘤模型体内产生与人基底样 PDAC 表型一致的癌组织，多重 IF 显示未治疗的肿瘤中存在 p-ERK+ CAFs，治疗后 2 天上皮和基质区室中 p-ERK 信号的减少，从治疗 7 天开始恢复（通路重新布线），特别是在基质区室中。单细胞数据显示在治疗 2 天和 7 天时恶性上皮细胞的比例显著降低， CAFs 的比例显着升高。 图 2 | MEKi 治疗小鼠 PDAC 肿瘤的 scRNA-seq 揭示细胞亚群的定量和定性变化三．MAPK 抑制诱导 myCAFs 和 iCAFs 比例的变化
单细胞数据显示，治疗后 myCAFs 的比例在 MEKi 的 2 天和 7 天显着降低， iCAFs 数量的增加。体内实验表明在短期 MEKi 后，表达 Tnc （myCAFs标志物）的细胞数量急剧减少，同时表达 Mmp3 （iCAFs标志物）的细胞增加。表明上皮 MAPK 活性在体内促进 myCAF 表型。 图 3 |MAPK 抑制改变小鼠 PDAC 中的 myCAFs/iCAFs 比率四．MAPK CAF 特征标识小鼠 PDAC 中 myCAF 的子簇在scRNAseq数据中找到了MAPK通路显著被显著抑制的亚群（基于显著下调基因，sMEKi特征）。鉴定并构建了一个MAPKhigh CAF（mapCAF）转录特征。用这个转录特征基因集在其他数据集验证发现 mapCAFs 大多是 myCAFs。使用 PROGENy从未治疗的肿瘤中推断每个 CAF 亚群中的通路活性，发现myCAFs 中 TGF-β 的激活较高。用decoupleR从 scRNA-seq 数据中推断转录因子活性，发现缺氧、MAPK和 TGF β相关转录因子是 mapCAF 表型的主要驱动因素。 图 4 | MAPKhigh 特征识别小鼠 PDAC 中 myCAF 的子簇从小鼠单细胞转到人的单细胞数据集，为了识别显示 MAPK 活性升高的 CAF，在人类 CAF 子集群上映射了 sMEKi 特征。TCGA的批量 RNA-seq 中推断了mapCAF，而不是人类 myCAF 特征区分了基底样肿瘤和经典肿瘤。 为了了解人类 PDAC 中基因表达程序在空间上的组织方式，利用反卷积映射方法空间转录组数据结合多重免疫组化证明基底样肿瘤的mapCAF特征评分高于经典肿瘤。 图 6 |上皮和基质基因程序的空间映射揭示了 p-ERK+CAFs 与 mapCAF 特征之间的特定关联。七．mapCAFs与PDAC 中的 T 细胞排斥相关，并预测黑色素瘤对免疫治疗的反应不佳mIF和免疫组化分别揭示人和小鼠的MAPK活性增加与CD8+ T 细胞减少有关。在其他癌数据分析发现，恶性黑色素瘤患者中对免疫治疗反应较差的患者和mapCAF 特征丰富相关。 图 7 |mapCAFs 与 T 细胞耗竭的亚肿瘤微环境相关该文结合较多的干实验的生信分析，补充材料也是干货满满。CAF的异质性一直是近些年的热点，不同肿瘤的CAF的亚型挖掘功能机制尚还有空缺。
