2018年诺贝尔生理学或医学奖由詹姆斯· P· 艾利森和本庶佑共同获得，表彰他们“所开创的抑制负免疫调节的癌症疗法”。几乎同时，业界即爆发出对华人科学家陈列平教授的关注。知识分子公众号提出观点认为，“陈列平与诺奖失之交臂，但他的贡献远比诺奖重要”！而在诺奖颁布前夕，作为免疫检查点抑制剂临床推广的重要发现者和主要奠基者，陈列平教授团队在Cell杂志发表题为A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization的综述论文，正式提出免疫系统正常化的概念和理念，指明免疫治疗的新方向。当机体出现肿瘤的时候，免疫系统到底发生了什么？对肿瘤发生发展、免疫逃逸和转移等机制的阐明是现代肿瘤治疗理论的基石。免疫治疗的概念由来已久：早在半个世纪之前，人们就在探索如何使用各种各样的方法来增强人体自身免疫系统的功能，从而治疗肿瘤。这中理念下的策略分为两种模式：①被动免疫治疗（passive immunotherapy）：包括抗体介导的治疗和过继免疫治疗；②主动免疫疗法（active immunotherapy）：主要通过增强免疫细胞的活性实现治疗。然而，免疫增强疗法的临床效果并不理想。这就好比一辆油门踩到底的汽车，再去踩油门也对增加车速没啥作用了。在肿瘤免疫中，问题的关键是刹车系统！免疫系统功能正常，但是肿瘤细胞却狡猾地逃脱了免疫系统的监视和杀伤。在这篇综述中，陈列平教授把免疫系统比作一个水龙头，免疫系统无法杀伤肿瘤细胞不是因为水龙头里面没有水，而是因为水龙头的出口被堵住了。这个时候增加水压是没有用的，要查明水龙头为什么会被堵上，然后把阻碍物移走。这就是对“免疫正常化”概念的形象描述。免疫检查点以及免疫检查点抑制剂是免疫系统正常化概念下的产物。免疫检查点（Immune Checkpoint）是一类在免疫细胞上表达、抑制免疫通路激活的膜表面分子。免疫检查点抑制剂就是通过解除抑制信号，增强 T 细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。其中，PD-L1/PD1是最经典的免疫检查点分子之一。基于肿瘤微环境中PD-L1（B7-H1）和肿瘤淋巴细胞的浸润情况，肿瘤微环境可以分为四型。陈列平教授2022年一篇题为Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities的综述中也重申了肿瘤微环境分四型的观点。
PD1 通过与配体PD-L1或PD-L2结合抑制 T 细胞活化，从而抑制自身免疫应答。另一明星分子CTLA4，通过与其配体B7-1（CD80）或B7-2（CD86）结合，抑制 T 细胞活化。LAG3也可负调控 T 细胞功能。研究表明，LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4，LAG-3抗体在体内可降低Treg活性。TIM3在 T 细胞、Treg细胞、树突细胞、NK细胞、单核细胞等免疫细胞表面表达，且有多个配体，如phosphatidylserine、galectin-9、HMGB1和CEACAM1等。TIGHT在 T 细胞和 NK 细胞表面表达，TIGHT和CD22竞争性结合其配体CD155（PVR）和CD112（PVRL2），使细胞毒性功能被抑制。![]()
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上述免疫检查点分子互作图来源于不同的综述，但是大同小异，供果友们参考。
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消息传来，陈列平教授的 Normunity 公司，在2022年10月 获得 6500 万美元 A 轮融资的情况下，2025年 1 月 13 日，Normunity 又获得 7500 万美元 B 轮融资。此轮融资将推动其先导药物NRM-823进入临床阶段。公司名Normunity 是正常（normal）和免疫（Immunity）两个词的结合，是免疫系统正常化的落地。
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根据PubMed，陈列平团队2024年发表的论文为三篇，都是围绕免疫检查点分子展开的。科研走向临床转化，走向商业化，是造福人类的好事，期待相关药物造福肿瘤患者。
参考资料：
- https://zhuanlan.zhihu.com/p/140450832
- https://zhuanlan.zhihu.com/p/340037463
- https://mp.weixin.qq.com/s/KjoX5CRNUaaU-a7OMMI3Gg
- https://www.invivogen.com/immune-checkpoints
