烟酸代谢终末产物增加心血管疾病风险

学术   2025-01-22 00:06   浙江  

烟酸(维生素 B3,是一种对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 合成重要的必需微量营养素。尽管从头合成和补救途径也可以合成 NAD ,但成人每天还需要摄入至少 15 mg以避免烟酸缺乏综合征(如糙皮病)作为一种在主食中强化的必需微量营养素,烟酸在 CVD 中的作用尚不清楚。

2024年2月Nature Medicine 杂志发表题为" A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk "的研究,表明烟酸代谢与发生主要不良心血管事件 (MACE) 相关。

非靶向代谢组学作为残余 CVD 风险的发现平台

在接受选择性诊断性心脏评估的稳定参与者的前瞻性发现队列中进行非靶向代谢组学以确定与事件 MACE 相关的候选代谢物独立于可能导致残余 CVD 风险的传统 CVD 风险因素),鉴定发现“维生素 B3 (烟酸/NAD) 代谢”两种代谢物 MACE 相关。

鉴定MACE相关代谢物2PY和4PY(烟酸末端代谢物)

烟酸代谢的终末代谢产物2PY 和 4PY 与残余 CVD 风险有关

Kaplan-Meier 分析表明,2PY 或 4PY 循环水平较高的个体具有更高的 MACE 风险。 Cox 比例风险回归分析中,调整已确定的 CVD 风险因素后,2PY 或 4PY 水平升高与MACE 风险增加相关。

烟酸代谢物2PY和4PY与MACE预期风险增加相关

ACMSD 为调节人类和小鼠 2PY 和 4PY 水平的基因

全基因组关联研究 (GWAS) 检查了循环 2PY 和 4PY 的遗传决定因素。2PY 和 4PY 的水平与 2 号染色体上的相同基因座相关。2PY (rs10496731) 和 4PY (rs6430553) 的先导变体都定位在基因 ACMSD 内。为直接检验 ACMSD 调节 2PY 和 4PY 水平的假设,在小鼠体内敲低 Acmsd 表达后,2PY 和 4PY 的 血清水平分别增加了 3.6 倍和 49%。这些数据在功能上验证了 ACMSD 在小鼠和人类 2PY 和 4PY 的代谢中发挥作用。

NAD合成基因ACMSD与4PY水平和血管炎症有关

4PY 与 VCAM-1 水平的遗传、临床和功能关联

通过全表型组关联研究 (PheWAS) 确定 2PY 和 4PY 水平与 MACE 风险增加相关的推定生物学机制, 发现rs10496731 在多个 GWAS 数据集中与 sVCAM-1 水平的方向一致 sVCAM-1 水平也与 2PY 和 4PY水平相关。

4PY而 2PY,具有生物活性,会引起血管炎症和白细胞粘附

研究通过体外和体内功能实验以探索 2PY 或 4PY 是否会在生理水平上引发内皮细胞VCAM-1 表达。生理水平的 4PY而不是 2PY,会激发人内皮细胞上 VCAM-1 的 mRNA 和蛋白表达。体内实验测试 2PY 或 4PY 是否对动脉 VCAM-1 表达和功能有急性影响。

进一步功能研究测试了 4PY 处理是否会增强白细胞在体内对血管壁的粘附(VCAM-1 的原型体内功能),结果表明生理水平的 4PY而不是 2PY增加了贴壁白细胞的数量。

烟酸代谢物4PY在体内增强VCAM-1的表达和白细胞粘附

本研究通过非靶向代谢组学作为发现平台,以及随后的结构阐明研究,结合多重验证、遗传和血管功能研究,表明烟酸和 NAD 代谢的两种末端代谢物在临床上都与 CVD 相关,独立于传统风险因素,并且这两种代谢物在遗传上也与血管炎症有关。

芒果师兄
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