一篇顶百篇！生信推动实验，实验又引导生信，两者相互成就，闪亮的干湿结合文章！如何用好单细胞数据，有讲究！
学术
健康
2025-01-17 08:08
上海
跟专门做研究的科研人员相比，医生有天然的弱势——没有时间。科研思维的锻炼又必须踏踏实实、认认真真地阅读文献，归纳出其中的内在逻辑。但是，仅仅是纯生信分析甚至包括 R 语言等还不足以支撑我们认识疾病本质，我们还要掌握实验技能，阅读前沿文献，以获得概念性知识，提升个人认知。为此，芒果团队精挑细选一系列文献，每篇文献按照其逻辑详细解读，并以概念性知识方式呈现。当然，在这个过程中，芒果还会结合生信分析尽可能挖掘出潜在的课题。
经典文献第11篇。美国马萨诸塞州总医院Thorsten R. Mempel团队2021年在Cell杂志上发表题为CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment的研究论文。慢性感染会诱导持续但功能低下的细胞毒性 T 细胞 (CTL)反应，其特征是单个细胞的增殖能力、细胞因子分泌和细胞毒功能逐步下降，这就是我们熟知的 T 细胞耗竭。识别肿瘤新抗原的CTL也发挥不同程度的免疫控制作用，但与慢性病毒感染中的CTL类似，处于低功能状态。DCs不仅在肿瘤引流淋巴结 (tdLNs)中启动抗肿瘤反应，而且还支持和调节肿瘤微环境中的 T 细胞功能。研究已经确定两个名为cDC1s、cDC2s、浆细胞样DCs (pDCs)以及单核细胞衍生DCs (moDC)。cDC1s可以有效地将肿瘤抗原交叉呈递给CTLs，而cDC2s可能与CD4+ T 细胞激活相关。该研究定义新的DC类型DC3，其特征是IL12b、Fascin1和趋化因子受体基因CCR7共表达，并探究这群细胞的功能。肿瘤微环境中趋化因子及其受体分析揭示CXCR6在肿瘤浸润CTL中的显著表达及其在促进CD8+ T 细胞介导的肿瘤免疫与血管周围CCR7+ DC3互作方面的关键作用。尽管CXCR6是PD-1+和PD-1– CTL上表达最高的受体，但这些群体之间趋化因子受体表达总体上差异很大，而且存在TCF-1pos转化为TCF-1neg细胞的情况。CXCR6参与皮肤和肺中CD8+ Trm维持，其配体CXCL16在稳态条件下由上皮细胞和上皮细胞表达。该研究发现，CXCR6借助包括通过Akt激活NF-kB等在内的信号通路维持淋巴细胞存活。CXCL16在某些上皮细胞和内皮细胞上的表达，也可能在CTL向肿瘤组织募集中发挥作用。然而，与WT TCF-1negCTL相比，CXCR6缺陷TCF-1neg CTL会优先募集到肿瘤中。因此，表达CXCR6的CTL的积累更可能是由于暴露于共刺激分子的增加导致的，其中最突出的是由DC3表达。CTL在血管周围DC3s附近积累。在没有CXCR6情况下，血管周围DC3s簇周围的CTL迁移并不显著，表明CXCL16不支持稳定的粘附相互作用，而是优化CTL-DC3接触的互作。目前的研究结果揭示了趋化因子受体CXCR6在将肿瘤浸润性CTL定位在血管周围生态位中的核心作用，并提供关键的存活和增殖信号以局部维持 T 细胞效应反应。
在肾癌、膀胱癌和前列腺癌中，TCF1+CD8+ T 细胞的定位富集在MHCII+APCs密集区，而TCF1−CD8+ T 细胞（包括效应细胞和功能失调细胞）位于远端。值得注意的是，这些生态位的存在与高肿瘤血管化相关。在黑色素瘤小鼠模型中，TCF1+干细胞样CD8+ T 细胞优先存在于肿瘤组织内CD31+内皮细胞周围的血管周围区域。从文章的脉络来看，DC3 细胞表达 CXCL16，滞留CXCR6+ 的 CD8+ T 细胞，维持这些细胞的增殖和功能。这篇文章的闪亮之处在于，生信推动实验，实验引导生信，两者相互成就，是非常好的干湿结合文章。文章的机制部分并不好做，但作者通过文献调研、推理+生信分析，最终确定DC3与CXCR6+ T 细胞的互作及其机制。![]()
在单细胞数据分析中，最最关键的，还是细胞类群功能的鉴定！- https://zhuanlan.zhihu.com/p/400899161
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