GUT：脂质组学与单细胞和空间转录组学的整合定义了结肠癌的促炎状态！

学术 2025-01-16 00:08 上海

在正常伤口愈合的初始阶段，前列腺素和白三烯（LT）被合成并协调抗炎反应，其中 PGE2/PGD2 诱导 ALOX15 表达，导致从促炎介质 LT 转变为促分解脂质介质（脂质素、消退素、maresins、保护素和 maresins）。这个过程被称为脂质介质类别转换（LCS），已被确定为解决炎症的重要机制。这种 LCS 过程在结肠癌CRC 中似乎存在缺陷，导致大多数肿瘤维持慢性炎症状态。

2024年12月，GUT杂志发表题为Integration of lipidomics with targeted, single cell, and spatial transcriptomics defines an unresolved pro-inflammatory state in colon cancer的研究论文，发现 CRC 肿瘤的脂质组谱表现出明显的促炎偏倚，伴有继发于脂质类别转换缺陷的内源性分解介质的缺陷，为“消退医学”铺平了道路。这是一种新型治疗方法，用于诱导或提供消退素以减轻驱动癌症生长和进展的慢性炎症。

主要内容如下：

一．非靶向脂质分析发现 CRC 肿瘤中含有 LA（亚麻酸）和 AA（花生四烯酸）的结构磷脂富集

图 1 非靶向鸟枪法脂质组学分析确定了结肠肿瘤中富含亚麻酸和花生四烯酸的结构和生物活性脂质的上调

二．定量靶向 LC-MS/MS 脂质组学分析表明，与匹配的正常粘膜对照相比，CRC 肿瘤存在促炎偏倚

人类 CRC 和匹配的正常对照脂质组的热图表明 AA 通路中向促炎性脂质介质与促分解脂质介质的明显转变。

图 2 定量靶向脂质分析显示，与正常匹配的粘膜相比，结肠肿瘤中促炎脂质介质存在显著偏倚

三．结肠肿瘤中 AA 加工促炎基因和髓系免疫细胞标志物的显著上调表明 TME 中存在炎症环境

图 3 产生 LTB4 及其受体 LTB4R 的基因和骨髓区室中的免疫细胞标志物（CCR2 和 CCL2）的上调支持结直肠癌肿瘤微环境中存在炎症环境

四．在 CRC 肿瘤的大型微阵列数据集中，与促炎脂质和信号传导、CMS 类别和 TAM 相关的酶的富集

在这里，作者发现与脂质类别转换相关的基因（ALOX12、ALOX15、IL4、IL13、EPHX1）与结肠肿瘤中的炎症基因程序呈弱相关。

图 4 人结直肠癌（CRC）肿瘤微阵列数据集中合成促炎脂质介质 ALOX5 的酶表达增加

五．与促分解脂质类别转换相关的关键基因在 CRC 肿瘤中表现出极低的表达

图 5 前列腺素（PGD2 和 PGE2）水平低和促消退脂质介质表达降低表明结肠肿瘤的类别转换存在缺陷

六．TCGA 公开数据分析显示，与正常粘膜相比，CRC 肿瘤中 PTGER2、3、4 转录本的表达降低

图 6 癌症基因组图谱数据库（TCGA）的分析显示，结肠肿瘤中编码 PGE2 受体的转录本显着减少

七．在大多数情况下，低水平的 PGD2/PGE2 表明 CRC 肿瘤中的脂质类别转换有缺陷，可能与 PG 合成不良有关

图 7 定量 LC-MS/MS 分析显示 PGD2/PGE2 水平低，表明结直肠癌肿瘤中存在脂质类别转换缺陷

八．空间转录组学为在高产 LTB4 与低产 LTB4 的肿瘤中与 5-HETE/LTB4 产生相关的 ALOX5/ALOX5AP 基因的共表达增加提供了新的见解

图 8 空间转录组学分析显示，在 LTB4 水平较高的肿瘤中，与 LTB4 合成相关的促炎基因的表达相对增加

图 9 提出的新的结直肠癌（CRC）协调模型将肿瘤来源的花生四烯酸（AA）与脂质类别转换失调、胞吞作用减少、慢性炎症、免疫抑制和肿瘤生长联系起来。（A）正常伤口愈合的特征是炎症的初始阶段，随后消退继发于垂死中性粒细胞的脂质类别转换和胞吐作用。（B） CRC 中脂质类别转换失调与低 PGE2 水平有关，导致无法产生 pro-resolution 脂质毒素。（C）凋亡肿瘤细胞释放过量的 AA，从而加剧慢性炎症、胞吞作用减少、免疫抑制和肿瘤生长。

本文从脂质类别转换失调角度出发，利用公共数据库，微列阵，TCGA，空间组等数据进行验证，立意新，不足之处可能是缺少动物实验验证，这个结果也可以提醒我们在饮食方面注意合理搭配，以LA/AA代表的Omega-6 脂肪酸（慢性炎症相关）和Omega-3 脂肪酸的平衡。

芒果师兄

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