复旦!肿瘤调控PMN-MDSC重编程,抑制免疫反应!一篇典型的表型+机制+治疗的文章!

学术   2025-01-29 00:16   上海  
病理性激活的中性粒细胞(多形核髓系来源的抑制细胞, Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs)是免疫微环境的重要组成细胞,具有强烈抑制 T 细胞杀伤功能的作用。2023年9月,Nature杂志发表题为CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章,发现膜蛋白CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达,是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键分子。

MDSC参与肿瘤发展之前,需要经历三大关键事件:①MDSC迁移到肿瘤局部;②MDSC分化和③MDSC活化。单核细胞/M-MDSC、粒细胞/PMN-MDSC由肿瘤来源的趋化因子诱导,迁移到肿瘤局部。M-MDSC和单核细胞主要由CCL2、CCL5和CSF1驱动。PMN-MDSC和粒细胞主要由CXCL1、CXCL5、CXCL6、CXCL8和CXCL12驱动。

M-MDSC主要通过表达更高水平的TGF-β、精氨酸酶 (Arg1)和iNOS来实现 T 细胞的非特异性失活。PMN-MDSCs产生高水平的ROS,并通过与 T 细胞的直接细胞接触介导免疫抑制,直接减少抗原特异性 T 细胞反应。

2024年12月,Science Bulletin杂志发表题为Tumor cell-derived N-acetyl-aspartyl-glutamate reshapes the tumor microenvironment to facilitate breast cancer metastasis的研究论文,首次阐明肿瘤细胞衍生的 N-乙酰-天冬氨酸谷氨酸 (NAAG)通过重编程PMN-MDSC的髓系祖细胞分化,重塑肿瘤微环境,促进乳腺癌生长和转移,为乳腺癌治疗提供了新的潜在靶点。

从思路上讲,是非常典型的表型+机制+治疗的策略,其关键仍然是选表型、定基因。

在小鼠乳腺癌移植瘤模型中,NAAG 处理促进肿瘤增殖,抑制抗免疫免疫(表型);机制是NAAG 通过扩增 PMN-MDSC 促进乳腺肿瘤生长和转移(机制)。

扩增的PMN-MDSC 抑制抗肿瘤免疫(表型+机制的确认)。

然后是具体的分子机制,生信分析+湿实验炎症,体外模型+动物模型。

最后是治疗价值。在三阴性乳腺癌患者中,NAAG 及相关分子高表达,预示不良预后,是非常好的治疗靶点。因此,这是一篇很典型的表达有差异,差异影响表型,表型+机制+治疗的文章,值得借鉴。

参考文献:
  1. https://mp.weixin.qq.com/s/tWZTxUxF9qKpifyoF0Lkgw
  2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9
  3. 10.1016/j.pharmthera.2022.108114

芒果师兄
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