2023-04-03
2023-05-01
2023-03-29
2023-03-21
自然杀伤细胞（natural killer cell, NK 细胞）是天然免疫系统的核心细胞类型之一，是除 T 细胞、B 细胞之外的第三大类淋巴细胞，形态上属于大颗粒淋巴细胞，约占外周血液中白细胞数量的6%~15%；脾脏中比例约为3%~4%。肝脏组织驻留 NK 细胞约占免疫细胞的30%~50%。
在人体内，NK 细胞是一群CD56+的淋巴细胞群，外周血中为CD16+CD56dim亚型。
NK 细胞是人体抵抗肿瘤和病毒感染细胞的第一道防线，是免疫部队的“急先锋”，负责杀伤和清除被病毒感染的细胞或恶性增殖的肿瘤细胞等异常细胞。NK 细胞可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。
除了具有强大的杀伤功能外，NK 细胞还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。循环 NK 细胞通常处于抑制状态，一旦被激活，它们会渗透到组织中，分泌穿孔素及颗粒酶，攻击肿瘤细胞和病毒感染的细胞。
从常规分群来看，NK细胞可看作产生γ-IFN，非 T 细胞、非 B 细胞的细胞毒淋巴细胞。在流式分析或分选中，可以通过排除其他淋巴细胞来识别 NK 细胞。CD56 (NCAM1)和CD16 (FCGR3A或FcγRIII)是目前公认的 NK 细胞标记物。这两种表面蛋白定义了两个主要的 NK 细胞亚群，CD56brightCD16lo/−和CD56dimCD16+，经常简化为CD56bright和CD56dim。
在外周血循环细胞中，CD56dim占 NK 细胞90％以上，表达中亲和力IL-2受体 (IL-2R)，发挥细胞杀伤功能（正调控）；CD56bright占比约为 5-10％，高表达IL-2R，可产生大量细胞因子，发挥免疫调节作用 (负调控)。
与血液中循环的 NK 细胞相比，组织驻留 NK 细胞 (trNK) 分布于各种实体组织中，包括淋巴结、胸腺、肝脏、肺、子宫和小肠。研究发现，trNK 细胞的细胞毒性一般较低，具有较强的产生细胞因子能力；不同 trNK 具有不同的细胞因子和 KIR 的表达谱。
NK 细胞借助抑制性受体和激活性受体区分健康和异常细胞。抑制性受体用于可识别健康细胞上的人类白细胞抗原，防止 NK 细胞攻击正常细胞；激活性受体用于识别并杀伤异常细胞。目前认为，NK 细胞主要通过以下途径发挥杀伤作用：①通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等直接诱导细胞凋亡；②表达FasL和TRAIL，诱导靶细胞内源酶级联反应，从而发生凋亡；③分泌多种细胞因子，介导细胞杀伤作用；④抗体依赖的细胞杀伤作用。
肿瘤微环境对 NK 细胞的抗肿瘤活性有重要影响。NK 细胞通过黏附分子和趋化因子受体迁移至炎症组织。CD56dim NK细胞表达CXCR1、CX3CR1、CXCR2，而CD56bright NK细胞则表达L-选择素（CD62L）、CCR7、CCR5和CXCR3。这些差异使得两种 NK 细胞亚群表现出不同的迁移能力，NK 细胞浸润与预后也存在差异。
肿瘤通过多种机制逃逸 NK 细胞的攻击。肿瘤细胞可以降低HLA的表达或改变其结构，使NK 细胞抗原识别障碍；或者分泌抑制性细胞因子或招募髓源性抑制细胞来抑制NK细胞的活性。在缺氧条件下，肿瘤微环境中的低氧水平可以下调 NK 细胞表面激活受体的表达，影响其对靶细胞的杀伤能力，但不影响ADCC效应；抑制HIF1α可恢复NK细胞活性。肿瘤来源的TGFβ可阻止 NK 细胞活化，但不影响其存活；L-色氨酸的代谢产物L-犬尿氨酸抑制NKp46和NKG2D激活受体的表面表达，从而影响 NK 细胞功能；肿瘤细胞上的PD-L1与NK细胞上的PD1结合，抑制 NK 细胞功能。
2023年9月，张泽民团队与合作者在Cell杂志发表题为A Pan-Cncer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells的研究论文。该研究以生物信息学数据整合为支撑，通过收集24种肿瘤类型的700多名患者的单细胞转录组测序数据，系统描绘 NK 细胞在不同肿瘤类型和组织之间的异质性，发现了肿瘤微环境特异富集、杀伤功能异常的NK 细胞亚类，揭示 NK 细胞与肿瘤微环境中其他组分，如 LAMP3+ 树突状细胞的潜在调控关系。
2023年2月，Cance Cell杂志发表了题为Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance的研究论文。作者们把焦点放在了肿瘤循环细胞上。在循环过程中的免疫监测研究很少，由于血液循环是肿瘤从原始位点向远处器官转移的主要途径，对血液中循环肿瘤细胞与免疫细胞的互作研究可能提供一种通过激活宿主免疫消除系统来中断转移的策略。
最终讲述肿瘤细胞高表达HLA-E，与NK细胞上的CD94-NKG2A相互作用，抑制NK细胞功能，从而使CTC细胞逃避NK细胞的免疫监视的故事。
参考资料：
https://mp.weixin.qq.com/s/FHNRfu-s4M0a5qBlhSe5ng
Cell Death Dis 15, 614 (2024).
Nat Immunol 21, 835–847 (2020).
Nat Rev Immunol 7, 329–339 (2007).
Front Immunol. 2023 May 2;14:1175147.
