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诺贝尔奖通常表彰的是数十年前的成就。但今年的化学奖却在上周部分颁发给了一项刚刚开始取得成果的最新研究：利用人工智能（AI）设计出前所未有的蛋白质。蛋白质是生命的工作分子，自然界中存在数百万种蛋白质，但新型蛋白质可能会改变医学和技术领域。新的工具已经使研究人员能够大量生产出用于疫苗和癌症治疗的定制蛋白质、人工污染消化酶以及能够促进矿物质生长的分子组装体。“我们才刚刚开始了解我们能构建什么，”斯坦福大学的蛋白质设计师波斯•黄（Possu Huang）说。今年110万美元奖金中的一半授予了谷歌DeepMind的约翰•江珀（John Jumper）和德米斯•哈萨比斯（Demis Hassabis），以表彰他们在开发AlphaFold方面的工作。AlphaFold是一个AI程序，几乎解决了臭名昭著的蛋白质折叠问题：即根据蛋白质的化学序列预测其形状，从而推知其功能。2020年，江珀和哈萨比斯表明，在庞大的蛋白质结构数据库及其氨基酸序列上训练的AlphaFold 2，在许多情况下，预测蛋白质形状的能力与直接成像的技术（如X射线晶体学）一样好。奖金的另一半授予了华盛顿大学（UW）的大卫•贝克（David Baker），以表彰他解决了相反的问题：即从蛋白质的预期功能出发，推导出能折叠成具有该功能的分子的氨基酸序列。贝克表示，制造一种新型定制蛋白质的想法“有点异想天开”。但在2003年，他和他的同事用名为Rosetta的软件证明了这是可能的。该软件搜索了已知蛋白质结构的数据库，寻找可能在新假设蛋白质中有用的片段。在早期的一次演示中，Rosetta输出了一个由93个氨基酸组成的序列，理论上可以制造出一种名为Top7的蛋白质，这种蛋白质的形状是生物学中从未有过的。为了验证这一设计，贝克的团队合成了一个编码Top7的基因，并将其拼接到细菌中。他们收获了产生的蛋白质，并用X射线轰击它，以确定其结构几乎与预测的一致。尽管Top7没有执行任何重要功能，但其影响是革命性的。“我们现在几乎可以设计出任何我们想要的蛋白质形状，”瑞士洛桑联邦理工学院的蛋白质设计师卡斯帕•戈弗德（Casper Goverde）说。自贝克的早期实验以来，蛋白质设计软件已经融入了越来越强大的AI技术。例如，今年6月，黄教授的团队报告了一个名为Protpardelle的模型，它不仅旨在设计蛋白质的一般“骨架”，而且还设计其边缘特定的原子簇——即所谓对功能至关重要的“侧链”。今年年初，由麻省理工学院的计算机科学家邦妮•伯杰（Bonnie Berger）领导的研究人员推出了名为OmegaFold的软件，该软件更擅长设计“孤立”蛋白质，这些蛋白质在自然界中几乎没有近亲来指导设计过程。“现在事情进展得非常快，”伯杰说。疫苗是早期的成果之一。2020年，新冠肺炎疫情刚爆发不久，华盛顿大学的研究人员就设计了能附着在SARS-CoV-2刺突蛋白特定部位的蛋白质，并阻止了病毒穿透人体细胞。确定刺突蛋白的这一部分使他们能够设计一种疫苗，该疫苗将数十个关键蛋白质部分排列在蛋白质核心周围，以训练免疫系统识别和灭活SARS-CoV-2上的相同结构。在成功的人体试验后，这款名为SKYCovione的疫苗于去年在韩国和英国获批使用，但由于疫情消退，目前生产已暂停。华盛顿大学的研究人员正在研究其他疫苗，包括可能消除每年加强接种需求的广谱流感疫苗和针对呼吸道合胞病毒的疫苗，后者是婴儿和老年人的主要杀手。设计师们还在开发能够寻找并与癌细胞表面独特分子结合的蛋白质，标记它们以便化疗药物通过设计的病毒样蛋白质容器自然递送，从而将其摧毁。但肿瘤细胞像所有细胞一样，被一层由不溶性蛋白质组成的脂肪膜所包围。这使得研究人员很难在溶液中测试药物——无论是化疗药物还是疫苗诱导的抗体——以找到最能攻击肿瘤细胞的方法。今年6月，戈弗德报告说，他们重新设计了膜蛋白，使其可溶，同时保留了其所有常规功能。“然后，我们就可以用它们来找到针对真实靶标的抗体，”戈弗德说。肿瘤并不是唯一的医学目标。在5月的一份预印本中，贝克和他的同事报告了能够附着在眼镜蛇等毒蛇毒液中的毒素上的设计蛋白，从而阻止这些毒素与神经受体结合。当注射到小鼠体内时，这些蛋白质通过中和毒素，保护了动物免受通常致命剂量的毒液伤害。这些设计的蛋白质体积小，比传统的大蛋白质更稳定，后者如果不冷藏就会迅速分解。研究人员设想了一种类似笔的注射器，可在被蛇咬后立即使用。非医学应用也正在涌现。例如，2018年，现任俄勒冈大学（University of Oregon）的帕里萨•侯赛因扎德（Parisa Hosseinzadeh）和她的同事报告了一种蛋白质催化剂的设计，该催化剂可以通过捕获有毒金属原子来保障食品安全免受污染物的影响。侯赛因扎德的团队现在正在研究能够分解环境中塑料的酶。去年，魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的蛋白质设计师萨雷尔•弗莱什曼（Sarel Fleishman）和他的同事尝试通过制造新酶来改进自然，这些新酶有助于将农业废弃物转化为生物燃料。他们寻找微生物用来分解植物细胞壁的天然酶——木聚糖酶的最佳成分，并将它们进行混合和匹配，以产生数千种新的木聚糖酶。“我们将看到越来越多的工作利用蛋白质设计来定制酶，以完成我们想要它们完成的工作，”侯赛因扎德说。AI蛋白质设计还可以在其他方面造福环境。贝克的团队已经证明，可以提高捕获二氧化碳的酶的效率，这一进步可以带来更好的烟囱洗涤器来应对气候变化。他说，他们现在正在准备研究是否可以设计出能够捕获甲烷（一种效力更强的温室气体）的酶。更为长远的是，黄教授的团队已经开始考虑对驱动肌肉收缩的蛋白质——肌球蛋白进行再工程改造，使其以光而不是ATP（人体正常的化学燃料）为动力。如果成功，这一努力最终可能导致光驱动的人工肌肉的出现。“现阶段这更像是科学幻想，”黄说。至少目前是这样。但按照蛋白质设计的发展速度，可能不需要太久。我们将持续分享国内外大健康最新的研究成果，内容来自于权威期刊和网站，欢迎关注转发
