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体内树突状细胞重编程用于癌症免疫治疗
癌症免疫治疗的成功与否取决于肿瘤特异性T细胞的启动。然而，肿瘤细胞通常会下调抗原呈递并构建一个免疫抑制的微环境，从而阻止免疫原性抗原呈递细胞进入肿瘤。这些限制阻碍了癌症免疫疗法（包括免疫检查点阻断）的广泛应用。1型传统树突状细胞（cDC1s）是树突状细胞中的一种稀有亚群，对于招募和激活细胞毒性T细胞至关重要，它们在肿瘤中的存在与生存率的提高相关。先前的研究表明，转录因子PU.1、IRF8和BATF3（PIB）可以在9天内将成纤维细胞或肿瘤细胞在体外直接重编程为抗原呈递的cDC1样细胞。然而，体外细胞操作和重编程细胞的再回输给临床应用带来了重大挑战。我们假设，肿瘤细胞可以在肿瘤微环境内完全在体内被重编程为cDC1样细胞。这种方法将利用cDC1的独特功能促进T细胞的激活。通过结合使用同种基因模型、异种移植模型和来自多种癌症类型的人类癌症球体，我们表征了由重编程触发的局部和全身免疫反应，并开发了一种病毒平台，用于将PIB直接递送到肿瘤中。体内肿瘤细胞重编程显示出比体外方法更快的动力学和更高的保真度，并产生了具有成熟免疫原性特征的肿瘤驻留cDC1样细胞。尽管存在免疫抑制性的癌症相关成纤维细胞、髓系来源的抑制细胞或周细胞，但重编程在人癌症球体中仍有效进行，导致T细胞激活和肿瘤细胞消除。在小鼠免疫能力正常的模型中，重编程的肿瘤细胞在肿瘤内招募并扩增了多克隆细胞毒性T细胞和记忆T细胞，同时减少了衰竭型和调节型T细胞的数量。观察到包含B细胞、T细胞和基质细胞的三级淋巴结构的形成，将免疫反应从“冷”转变为“热”。免疫重塑导致了独立于内源性cDC1的肿瘤消退。CD4+ T细胞被确定为关键介导因子，因为用抗体清除它们会消除治疗效果。此外，在黑色素瘤模型中，体内重编程建立了肿瘤特异性全身免疫和免疫学记忆，这些模型具有不同的免疫原性和对免疫检查点阻断的反应性。除了单一治疗的效果外，我们还观察到与抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）免疫治疗的显著协同作用。我们还进一步证实，重编程少于2%的细胞就足以触发肿瘤消退，这支持了将重编程因子递送到肿瘤内部的方法。我们的研究表明，使用腺病毒载体在肿瘤内原位递送PIB可诱导肿瘤内生成cDC1样细胞，从而导致肿瘤微环境的重塑、三级淋巴结构的形成以及多克隆细胞毒性T细胞和记忆T细胞的扩增。这项工作为一种现成的、肿瘤特异性免疫疗法提供了临床前概念验证，该疗法可以协调全身性和持久的抗肿瘤免疫。我们将持续分享国内外大健康最新的研究成果，内容来自于权威期刊和网站，欢迎关注转发
