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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种具有变革性的免疫疗法，但它也与特定的毒性相关，这些毒性会导致发病率和死亡率上升。
CAR T细胞相关的副作用会给患者带来相当大的负担，并可能产生长期后遗症。为了减轻严重早期毒性（例如CRS或ICANS）的风险，患者通常会接受免疫抑制剂治疗，如高剂量皮质类固醇，这可能会增加患者对感染的易感性，并可能阻碍治疗成功。事实上，严重毒性与治疗失败的风险增加相关。
非复发死亡率（NRM），通常定义为未先出现复发或原发性恶性肿瘤进展的死亡，是CAR T细胞疗法的一种毁灭性并发症。尽管在自体和异基因造血细胞移植（HCT）的背景下，非复发死亡率是一个已得到充分研究，但尚未对不同疾病实体、CAR T细胞产品和治疗设置中的非复发死亡率进行全面分析，且关于其根本原因的数据仍然有限。
科学家从3,550项研究中筛选了关于接受CAR T细胞治疗患者非复发死亡率的报告，发现在所有CAR T细胞产品中，Cilta-Cel的总体非复发死亡率最高（15.2%，95%置信区间11.7–19.6%），其次是Brexu-Cel（10.6%，95%置信区间7.7–14.3%）。Axi-Cel（7.3%，95%置信区间5.7–9.2%）和Ide-Cel（6.3%，95%置信区间4.8–8.4%）显示出中等非复发死亡率点估计值。Tisa-Cel（4.2%，95%置信区间3.1–5.6%）和Liso-Cel（3.8%，95%置信区间2.3–6.1%）的非复发死亡率值最低。
分析证实，感染性并发症是接受CAR T细胞治疗患者NRM的主要原因。多种因素增加了接受CAR T细胞治疗患者发生致命感染的风险。这包括潜在恶性肿瘤和相关的免疫失调、先前的治疗方案（CAR T细胞临床试验中的许多患者曾接受过多次先前的治疗线）、毒性管理（特别是高剂量皮质类固醇）以及CAR T细胞本身施加的细胞和体液免疫抑制。在我们的研究中，COVID-19是导致许多与感染相关的NRM死亡的原因。
其他恶性肿瘤的相对高发病率，占所有非复发死亡的7.8%，应在符合CAR T细胞治疗条件的患者所承受的重大治疗负担的背景下进行解释，包括之前暴露于来那度胺和高剂量马法兰等烷化剂，以及在自体HCT之前的治疗。例如，自体HCT后高达15%的NRM病例归因于继发性恶性肿瘤。支持这一假设的是，最近的研究发现，在CAR T细胞输注时，克隆性造血的高发病率高达50%-60%。然而，考虑到越来越多的证据阐明了炎症压力因子对克隆扩增的作用，CAR T细胞诱导的炎症压力对继发性髓系恶性肿瘤发展的影响值得未来进行系统研究。
心血管事件（CVR）是NRM的第三大常见病因，与之前报告CAR T细胞治疗患者此类事件不成比例增加的研究一致。这些发现支持对接受CAR T细胞治疗的患者进行早期和多学科的心血管风险评估。我们观察到，与真实世界相比，临床试验中CVR事件的比例增加，这可能是不同治疗背景下数据捕获和质量差异的结果。
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