![]()
我们将持续分享国内外大健康最新的研究成果，内容来自于权威期刊和网站，欢迎关注转发
氯胺酮抗抑郁效果的发现可谓是数十年来心理健康领域最重要的进展。鉴于氯胺酮具有快速且强大的抗抑郁活性，神经科学领域的一大挑战在于理解其在分子和神经环路层面上的直接脑靶点。在分子层面，氯胺酮的主要靶点必须是一种直接与氯胺酮相互作用的分子。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是对氯胺酮具有最高亲和力且强烈参与氯胺酮抗抑郁作用的强有力候选分子。在神经环路层面，由于NMDAR在大脑中广泛表达，因此尚不清楚氯胺酮是同时作用于多个脑区，还是特定地作用于一个或少数几个主要位点，从而引发其抗抑郁信号级联反应。科学家推断，氯胺酮的主要区域靶点应对氯胺酮表现出即时反应。具体而言，如果氯胺酮的直接分子靶点是NMDAR，那么其直接区域靶点应是系统性氯胺酮治疗最迅速抑制NMDAR的脑区。关于脑区选择性的可能机制的一个线索来自氯胺酮的生物物理特性：作为使用依赖性NMDAR开放通道阻滞剂，氯胺酮可能在基础活动水平高、因此更多NMDAR处于开放状态的脑区中作用最为强烈。在几种基于全脑的抑郁动物模型筛选中，被称为大脑“反奖赏中心”的外侧缰核（LHb）因其过度活跃而脱颖而出，成为极少数脑区之一。此前，我们和其他研究者已证明，在类似抑郁状态下，LHb神经元过度活跃并发生NMDAR依赖性的爆发放电，表明LHb是氯胺酮主要区域靶点的强有力候选者。科学家使用体外切片电生理学方法发现，在类似抑郁状态的小鼠中，但非天真小鼠，单次系统性注射氯胺酮特异性地阻断了LHb神经元中的NMDAR电流，而对海马CA1神经元中的电流无阻断作用。体内四极电极记录显示，LHb神经元的基础放电率和爆发放电率远高于CA1神经元。系统性氯胺酮治疗后几分钟内，LHb神经活动显著受到抑制，先于海马中5-羟色胺的增加。通过增加CA1神经元的内在活动或降低LHb神经元的活动，我们能够交换它们对氯胺酮阻断的敏感性。LHb神经元还具有较小的突触外NMDAR储备池，因此从氯胺酮阻断中恢复更慢。此外，在LHb中局部条件性敲除NMDAR亚基NR1阻断了氯胺酮的抗抑郁效果，并阻止了系统性氯胺酮诱导的海马中5-羟色胺和脑源性神经营养因子的增加。实验结果揭示氯胺酮在体内以脑区和抑郁状态特异性的方式阻断NMDAR。氯胺酮作为NMDAR阻滞剂的使用依赖性特性与局部脑区特性相结合，将LHb确定为氯胺酮作用的主要脑靶点。持续的神经活动和突触外NMDAR储备池的大小共同贡献了区域特异性效果。因此，我们建议不同脑区的神经元可能在不同阶段被招募，并且LHb-NMDAR依赖性事件在氯胺酮体内信号级联反应中可能发生在更上游的位置。通过确定LHb到海马的交叉通话并区分主要和次要效果，本研究可能为以往关于氯胺酮抗抑郁效果的复杂结果提供更统一的理解，并有助于设计更精确和有效的抑郁症治疗方法。
