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阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗获批，但是风险很高，而收益不大，到底要不要用呢？
美国中西部两家知名医院相距5小时车程，但在为阿尔茨海默病患者开具新药处方方面，它们仿佛处于不同的世界。“我对这些疗法一直感到担忧，”辛辛那提大学医学中心的神经学家阿尔韦托·埃斯佩表示。据他所知，该中心没有一名患者使用过单克隆抗体药物仑卡奈单抗或其近期获批的同类药物多奈单抗。这两种疗法都能清除大脑中的β淀粉样蛋白，而该蛋白被广泛认为是导致阿尔茨海默病症状的原因。6月，埃斯佩写信给他的阿尔茨海默病患者，敦促他们避免使用这些药物。“风险很高，”他在信中写道，并提到了脑肿胀和出血等副作用。“真正的好处微乎其微。”然而，如果向西行驶几个州，来到圣路易斯华盛顿大学（WUSTL），氛围则截然不同。“我看到的任何轻度阿尔茨海默病患者，我都会至少问自己，‘我们应该推荐这种药物吗？’”该校神经学家乔伊·斯奈德表示，该校已有230人接受了仑卡奈单抗治疗。（多奈单抗尚未广泛供应。）“我们不想夸大这些药物的作用，”斯奈德说，“效果虽小，但很吸引人。”这些截然不同的观点凸显了深刻的分歧和不确定性。这些治疗方法是首批被证明能够改变这种毁灭性且最终致命的疾病进程的药物。但它们的疗效存在争议，且可能导致有时严重的脑肿胀和出血。提供这些药物的医疗中心的临床医生会定期会面，讨论患者的副作用，考虑患有其他疾病的人是否能安全接受这些治疗，并尝试对高风险患者使用较低剂量或进行额外监测。随着阿尔茨海默病专家本周在马德里聚集参加阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议，这些抗体在现实世界中的推出引起了轰动。由百健（Biogen）和卫材（Eisai）联合推出的仑卡奈单抗于2023年7月获得了美国食品和药物管理局（FDA）的全面批准；而由礼来公司（Eli Lilly and Company）推出的多奈单抗则在一年后获批。临床试验表明，在疾病早期阶段，这两种药物都能在18个月内使认知衰退速度减缓约25%至30%。脑肿胀和出血（统称为ARIA）在平均21%至37%的服药参与者中出现，在少数情况下，这种副作用是致命的。携带APOE4基因（该基因会增加患阿尔茨海默病的风险）的人和服用抗凝药物的人中，ARIA更为常见。接受治疗的人还会出现脑萎缩，这一现象仍不为人所熟知。监管机构与医生一样，在解读这些证据时也存在分歧。日本、中国、韩国、香港、以色列、阿拉伯联合酋长国和英国都已批准仑卡奈单抗。但在一项临时决定中，英国国家医疗服务体系（NHS）不会为此买单，上周英国监管机构也对多奈单抗做出了同样的决定。欧洲药品管理局（EMA）于7月拒绝了仑卡奈单抗的申请，卫材公司正在对此进行上诉；澳大利亚则在上个月拒绝了该申请。在美国，标签建议所有潜在患者进行APOE基因检测，科学杂志采访的临床医生表示他们正遵循这一指导。这些参差不齐的决定“清楚地表明，批准的情况并不简单，”斯坦福大学神经学家迈克尔·格里修斯说。和埃斯佩一样，他拒绝开具仑卡奈单抗。“像我这样的神经学家肯定是少数，但我并不孤单，”他说。在他所在的小部门里，还有一位医生不使用这种药物，格里修斯称另一位医生“相当怀疑”，而有四位医生愿意开具这种药物。疑问的一个来源是抗体的假定益处。试验参与者和他们的医生并不知道谁接受了药物治疗，谁接受了安慰剂治疗，但那些出现ARIA或输注反应（如发热）的人可以做出有根据的猜测。格里修斯说：“一个尚未回答的关键研究问题是，功能性揭盲是否以及在多大程度上促成了药物的感知效果。”在另一方面则是风险。在WUSTL和哥伦比亚大学（已治疗超过150人）的医生表示，接受药物治疗的人中ARIA的发生率似乎并不高于试验中的发生率。WUSTL有两名患者因ARIA而住院治疗。在哥伦比亚大学，唯一一名出现ARIA症状的患者已经死亡。该患者是APOE4基因的双携带者，出现了严重的脑肿胀，哥伦比亚大学神经学家劳伦斯·霍尼格在最近的一次阿尔茨海默病会议上讨论了这一病例。埃斯佩确信还有更多类似的病例：他和同事本月发布了一份预印本，分析了接受仑卡奈单抗治疗患者的不良事件数据。他们发现，服用该药物的患者的死亡率大约是未服用药物的阿尔茨海默病患者的三倍。但这些数据存在局限性，部分原因是数据来源于自愿报告。梅奥诊所（Mayo Clinic）的神经学家维贾伊·拉马南表示，只要对符合条件的患者进行药物益处和风险的咨询（包括如果他们携带APOE4基因，则风险会增加），那么由他们自己做出决定是合理的。“当你能够坐下来，以适当的微妙和平衡方式进行解释时，他们就会理解。”梅奥诊所正在为约40名患者使用仑卡奈单抗治疗，但没有为服用抗凝药物的患者开具该药物，并且直到最近才开始为APOE4基因双携带者提供该药物。这组患者是梅奥诊所一项试点计划的一部分，他们接受较低剂量的药物和更频繁的MRI检查以监测ARIA。然而，由于阿尔茨海默病患者的多样性远高于试验人群，因此该药物对许多人的风险和益处仍不清楚。“参加试验的人必须非常健康，”斯奈德说。“现在，我们面对的是真实的患者群体，”他们患有从抑郁症到关节炎等各种疾病。医生在权衡开具处方时，会考虑不同的慢性疾病以及治疗这些疾病的药物可能会如何与阿尔茨海默病疗法相互作用。尽管如此，许多医生仍然对这些新疗法充满热情。“显然有临床益处，”霍尼格说，他和斯奈德一样参与了公司的试验。霍尼格还看到了在非标签使用下，尝试在高水平脑淀粉样蛋白的人群中预防症状的潜力，并且他知道有临床医生已经为此目的开具了该药物。这种方法目前正在试验中进行测试，包括一项由卫材公司赞助、拉马南作为共同研究者的试验。一位56岁的佛罗里达州居民（为保护隐私要求匿名）亲眼见证了开具处方的争议。他在因睡眠障碍就医后，神经认知测试结果促使医生建议他进行MRI检查和淀粉样蛋白PET扫描。神经学家解释称，仅根据脑淀粉样蛋白水平升高，他就患有阿尔茨海默病。他感到震惊，因为他没有任何症状，并怀疑焦虑可能影响了他在神经认知测试（包括智商测试）中的得分。办公室的一名护士告诉他，他需要“立即”使用抗淀粉样蛋白抗体。他自己的研究让他找到了埃斯佩，后者告诉他，仅凭淀粉样蛋白测试阳性，“你不用担心”。这位患者遵循了埃斯佩的建议，保持健康的生活方式，并放弃使用抗淀粉样蛋白抗体。他说，尽管他感觉良好，但这次经历让他感到震惊。“你有像埃斯佩医生这样的神经学家说出他的观点，而另一位神经学家则说出相反的观点。”随着神经学家和患者在这个新领域中的探索，他们即将面临另一个里程碑：一些患者将很快达到使用仑卡奈单抗治疗18个月的时间点。由于试验的安慰剂对照部分仅持续了18个月，因此没有人知道在此之后继续治疗的好处。卫材公司已提议以每月一次的较低频率继续用药，CTAD会议将讨论这个问题。从实际操作的角度来看，“人们不想永远每两周进行一次输注，”斯奈德说。当30名患者在2025年3月和4月达到18个月的治疗时间时，她想知道：“那时我们该怎么办？”我们将每天分享国际上生物、医学等方向的最新科研成果，把世界上最新的科技发展带给读者，如果喜欢我们，请点一个关注吧
