《科学》重磅：让肿瘤细胞变成抗癌细胞
文摘
2024-11-05 07:01
浙江
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癌症是一种系统性疾病，伴随着免疫反应的改变。树突状细胞是肿瘤微环境中免疫的重要调节因子。这包括从肿瘤细胞中捕获蛋白质并将其呈递给T细胞，T细胞随后被激活并转变为具有肿瘤杀伤能力的细胞。因此，调节DCs是一种有前景的癌症免疫治疗策略。DCs的一个亚类——1型经典DCs在启动肿瘤消除免疫反应中尤为重要，但基于cDC1s的免疫疗法尚未应用于临床，主要原因是肿瘤中cDC1s的数量稀少。最近一期《科学》杂志上，Ascic等人报告称，癌细胞可以在体内被重编程为具有免疫原性的cDC1样抗原呈递细胞，这些细胞能够激活T细胞并促进抗肿瘤免疫。该方法克服了TME中cDC1s数量不足的局限性，为未来的基于DCs的免疫疗法铺平了道路。由于难以调控多种DCs亚型和在治疗应用中获取所需数量的细胞类型，利用DCs开发癌症免疫疗法一直受到限制。由于cDC1s能够诱导抗肿瘤反应，因此它们是癌症免疫疗法的理想靶点。生成cDC1s的常用方法是从CD34+造血干细胞和祖细胞中诱导其体外分化。其他策略则聚焦于将成纤维细胞和癌细胞在体外重编程为cDC1样抗原呈递细胞。Ascic等人开发了一种方法，可以在体内将肿瘤细胞通过基因重编程为cDC1样细胞。这是通过基于腺病毒载体递送三个编码对cDC1s分化和功能至关重要的蛋白质的基因实现的，这三个基因编码的蛋白质分别是转录因子PU.1（嘌呤富集盒1）、IRF8（干扰素调节因子8）和BATF3（碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样3）。这种被称为PIB的策略使肿瘤细胞能够像cDC1s一样呈递抗原，重塑TME，并招募和扩增多克隆细胞毒性T细胞，在几种小鼠黑色素瘤模型中抑制肿瘤生长并诱导长期系统免疫。尽管原位（局部）转化癌细胞的效率低于体外转化，但仅需0.06%的重编程细胞就足以触发持久的抗肿瘤反应，这证明了这些cDC1样细胞强大的抗肿瘤潜力。为了评估体内重编程的cDC1样细胞的功能，Ascic等人研究了它们对重塑TME的影响，TME由多种免疫细胞类型、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞和其他组织驻留细胞类型组成。通过PIB重编程的cDC1样细胞招募并激活了大量细胞毒性T细胞和记忆T细胞，并限制了可促进肿瘤进展的调节性T细胞的数量。值得注意的是，CD4+ T细胞对于促进抗肿瘤免疫至关重要，因为耗竭这种细胞群体会显著削弱重编程的cDC1样细胞的肿瘤消退效果。因此，将肿瘤细胞重编程为cDC1样细胞可将TME转变为对抗肿瘤生长的免疫原性微环境。此外，重编程的cDC1样细胞主要在原位发挥作用，最大限度地降低了在免疫治疗期间可能发生的系统性炎症反应（如细胞因子风暴）的风险，这些反应可能产生严重的不良影响。Ascic等人进一步通过评估含有癌症相关TME成分的人类肿瘤球体来验证PIB介导的人类肿瘤细胞重编程的效果。值得注意的是，在球体中，无论是癌细胞向cDC1样细胞的原位重编程，还是它们的抗肿瘤功能，均未受到免疫抑制性TME的影响。这一点非常重要，因为TME对正常免疫反应的强烈抑制作用导致了多种免疫疗法的失败。研究结果表明，将肿瘤细胞在体内重编程为cDC1样细胞可能具有治疗潜力，包括作为对免疫炎症性肿瘤（相对容易治疗）的单药治疗。当这种策略与其他免疫疗法联合使用时，对于治疗免疫荒漠型肿瘤（缺乏免疫细胞的肿瘤）也可能有益，这类肿瘤通常对免疫检查点阻断疗法具有抗性。此外，在免疫缺陷小鼠中实现了人异种移植肿瘤通过PIB介导重编程为cDC1样细胞，这支持了使用该策略在体内重编程人类肿瘤的潜力。然而，为了全面评估将肿瘤细胞在体内重编程为cDC1样细胞的有效性，需要一个能更好地模拟人类免疫系统的更人源化的小鼠系统。将宿主癌细胞直接转化为功能性免疫细胞，无需体外细胞制备，代表了一种潜在的即用型且个性化的治疗方法。例如，在体内生成嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞（经过修饰的宿主T细胞，可特异性且有效地杀死肿瘤细胞）已在临床前研究中成功应用。尽管重编程的T细胞在治疗某些肿瘤方面已显示出临床效果，但DCs可以启动抗肿瘤T细胞反应，因此具有治疗多种癌症的潜力。然而，基于DCs的抗肿瘤疗法尚未取得实质性进展。Ascic等人开发的这种原位癌细胞重编程策略克服了体外细胞操作的局限性，支持在体内将癌细胞重编程为特定的免疫细胞，作为一种有前景的癌症治疗方法。未来的研究，包括使用人源化动物模型和临床试验，将需要评估这种方法在不同肿瘤环境中的有效性、效率和准确性。我们将持续分享国内外大健康最新的研究成果，内容来自于权威期刊和网站，欢迎关注转发
