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1，引言
记忆力减退和阿尔茨海默病的发病率一直在上升[1]。2024年的患病率估计显示，在美国，超过690万名65岁以上的老年人患有阿尔茨海默病[1]。记忆力减退和阿尔茨海默病的最大风险因素是年龄[1,2]，考虑到当今人们寿命的延长，预计到2060年，该病的患病率将几乎翻倍，达到约1380万例[1,3]。由于无法改变衰老，因此确定可影响认知衰退风险的可改变行为至关重要。
根据对十七项研究的综述和荟萃分析，中年时期血浆胆固醇水平高会使日后患轻度认知障碍和阿尔茨海默病的风险增加一倍以上[4]。然而，饮食胆固醇与认知衰退的关联并不一致[5-10]。虽然一些横断面研究报告称，摄入更多富含胆固醇的食物与认知表现较差相关[5,6]，但其他研究则报告称没有影响[7-9]或有有益影响[10,11]。
尽管鸡蛋含有高水平的胆固醇，但与肉类不同，它们的脂肪含量较低。鸡蛋还富含蛋白质、氨基酸、胆碱和类胡萝卜素（如叶黄素和玉米黄质）等营养素，这些营养素对认知功能至关重要，并能防止认知衰退[12-17]。然而，之前关于鸡蛋摄入量与认知功能纵向关联的三项研究结果并不一致。例如，在一项涉及3835名65岁及以上美国男性和女性的代表性样本中，鸡蛋摄入量与两年后认知功能表现无显著关联[18]。相比之下，在芬兰42-60岁的480名男性中，基线时的鸡蛋摄入量与四年后评估的执行功能和言语流畅度表现更好相关[7]。最后，在我们最近发表的一项研究中，使用了兰乔伯纳多队列中1515名老年人的数据，这些人在评估鸡蛋摄入量后16年以上评估了认知功能，我们发现食用更多鸡蛋的男性在总回忆、短期回忆和长期回忆方面表现更好，但在女性中未发现这种影响[19]。在类似的研究匮乏的情况下，只有一项先前的研究检查了鸡蛋摄入量随时间变化对认知表现的影响[9]。在该研究中，鸡蛋摄入量与男性和女性的整体认知衰退均无关。然而，该研究仅限于50至70岁的个体，且认知评估之间的平均时间仅为2.1年[9]。
本研究旨在探讨鸡蛋摄入量与大量社区居住的老年男性和女性四年内认知功能变化之间的关联。
2，材料与方法
2.1. 研究对象
本研究的数据来自兰乔伯纳多研究的参与者，这是一项前瞻性研究，于1972-1974年招募了居住在加利福尼亚州南部社区的中产阶级至上中产阶级的社区居住者。这些个体大约每四年接受一次研究诊所的访问。
符合条件的研究参与者是1314名老年人，他们在1988-1991年的诊所访问中评估了鸡蛋摄入量和认知表现；在1992-1996年的诊所访问中重新评估了认知功能。排除年龄小于55岁（N=92）、1988-1991年缺失鸡蛋消费信息（N=359）和报告曾患卒中（N=39）的个体后，本报告共纳入890名个体（357名男性和533名女性）。
加州大学圣地亚哥分校的人类研究保护计划批准了本研究和所有诊所访问（IRB #191902）；所有参与者均为社区居住者、可行动，并在参与前提供了书面知情同意。
2.2. 认知评估
1988-1991年，首次对兰乔伯纳多队列成员进行了一系列标准化的认知功能评估。这些测试是与加州大学圣地亚哥分校的阿尔茨海默病研究中心共同选择的，特别是因为它们涉及了最可能对衰老敏感的不同认知功能领域。由于时间限制和避免受试者疲劳的愿望，后续访问中仅进行了这些测试的一个子集。在1988-1991年和1992-1996年的访问中，经过培训的访谈员对受试者进行了三项认知功能测试。
简易智能状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）[20,21]用于评估全球认知功能，包括定向力、注意力、记忆力、计算能力、语言和回忆，得分范围为0-30分；得分越高表示表现越好[20,21]。连线测试B部分（Trail-Making Test, Part B，Trails B）[22]用于评估执行功能，包括视动追踪、注意力和心理灵活性。受试者会得到一张包含散落数字和字母的纸，每个数字和字母都在自己的圆圈内，要求他们按照升序交替连接数字和字母（例如，1到A，A到2，2到B，B到3，3到C，依此类推）。受试者最多有300秒的时间完成这项任务，得分代表完成任务所需的时间（秒）；得分越高表示表现越差[22]。类别流畅性测试是一种言语流畅性测试，用于评估语义记忆和执行功能[23]。受试者有一分钟的时间尽可能多地说出动物的名字。得分反映了在排除重复、变体（即说出狗后又说出狗）和侵入性词汇（例如，苹果）后正确命名的动物数量；得分越高表示表现越好[23]。
2.3. 饮食评估
1988-1991年期间，使用Willet食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire，FFQ）[24]评估鸡蛋摄入量。参与者会收到一份包含153种食物的清单，并要求指出每种食物的食用频率和过去一年中通常食用的具体份量。鸡蛋的食用频率选项包括从不、每月1-3次、每周1次、每周2-4次、每周5-6次、每天1次、每天2-3次、每天4-5次和每天6次以上。由于频率较低，将鸡蛋摄入量的最高类别合并为每周≥5次。使用哈佛营养素数据库程序，根据每种食物相应份量的营养素成分乘以受试者的回答，从而获得每种营养素的每日摄入量估计值（HarvardSSFQ.5/93；哈佛T.H.陈公共卫生学院，美国马萨诸塞州波士顿）。以这种方式获得每日总热量和总蛋白质摄入量。如果每日热量摄入量低于600千卡或超过4200千卡，则认为FFQ估计值不太可能，并将其设置为缺失值[25]。
2.4. 协变量
使用标准化的自填问卷收集年龄和完成教育年限的信息。还询问了参与者的生活方式和行为，包括吸烟状况（从不/过去/现在）、每周饮酒≥3次（否/是）、每周锻炼≥3次（否/是），这些信息也是通过这份自填问卷获得的。用药情况（包括用于高血压、糖尿病和高胆固醇的药物）通过受试者带到诊所的药片和容器进行验证。收集医疗史，包括医生诊断的糖尿病（否/是）。血压（BP）是在参与者安静坐下五分钟后，由受过高血压检测随访协议培训的护士测量的[26]；使用收缩压和舒张压两次读数的平均值。在之前（1984-1987年）的研究诊所访问中，测量了血浆总胆固醇、空腹血糖（FPG）和2小时餐后血糖（PCPG）水平。简而言之，在亚特兰大疾病控制中心持续标准化下，于脂质研究诊所实验室测量空腹血样中的脂质。使用ABA-200生物色谱分析仪（Abbot Laboratories，Irving TX）和高性能胆固醇试剂（No. 236691，Boehringer-Mannheim Diagnostics，Indianapolis，IN，USA）通过酶技术测量空腹血浆总胆固醇水平。在糖尿病研究实验室中，使用葡萄糖氧化酶方法测量空腹和餐后血浆葡萄糖水平。
2.5. 统计分析
将教育程度分为高中及以下与至少部分大学。将当前吸烟状况分为不吸烟与吸烟。如果受试者的收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg或使用抗高血压药物，则认为其患有高血压。根据世界卫生组织（WHO）的标准[27]，糖尿病状态定义为FPG>126 mg/dL、PCPG>200 mg/dL、使用糖尿病药物或报告有医生诊断。
计算所有连续变量的均值和标准差，并计算所有分类变量的比率。使用独立t检验比较男性和女性在连续变量上的差异，使用卡方分析比较包括分类鸡蛋摄入量在内的分类变量上的差异。由于在自变量、因变量和几乎所有协变量上均发现男性和女性之间存在显著差异，因此多变量分析均按性别进行。使用方差分析比较连续变量，使用卡方分析或Fisher精确检验比较分类变量，分别在男性和女性中按分类鸡蛋摄入量（从不/每月1-2次/每周1次/每周2-4次/每周5次或以上）比较特征。每个人的每个认知功能测试的变化得分计算如下：
（1992-1996年认知测试得分-1988-1991年认知测试得分）/访问间隔时间。
使用按性别分组的线性回归分析来评估鸡蛋摄入量与认知功能变化得分之间的关系。对于每项测试，不同的模型依次调整协变量：模型1调整年龄和教育程度（人口统计学特征）的关联；模型2在模型1变量的基础上调整当前吸烟、饮酒、锻炼和胆固醇（行为因素）；模型3在模型2变量的基础上调整总热量和蛋白质摄入量。其他模型还调整了糖尿病和高血压。
使用SAS（版本9.4，SAS Institute，美国北卡罗来纳州卡里）进行所有统计分析。统计检验均为双侧检验，p值<0.05认为具有统计学意义。
图1. 按性别比较的蛋类摄入量分类；加利福尼亚州兰乔伯纳多，1988-1991年，卡方分析结果，p = 0.0013。男性和女性在各类别中的样本量分别为：从不食用=50, 88；每月1-3次=58, 136；每周1次=84, 123；每周2-4次=140, 166；每周≥5次=25, 20。
3，结果
在男性和女性中，两次访问的平均间隔时间为4.1 ± 0.5年（女性中位数为4.0年，男性为3.9年）。男性平均年龄为70.1岁，女性为71.5岁（p = 0.0163）。1988-1991年期间其他特征的比较（表1）显示，男性的受教育程度更高（p < 0.0001），热量摄入更多（p < 0.0100），饮酒率（p < 0.0001）、锻炼率（p = 0.0082）和糖尿病发病率（p = 0.0408）也更高，但总胆固醇水平低于女性（p < 0.0001）。在吸烟率、高血压发病率和蛋白质摄入量方面，男女之间无显著差异（p值均 > 0.10）。与1988-1991年和1992-1996年的女性相比，男性在Trails B测试（分别p < 0.0001和p = 0.0008）和类别流畅性测试（p值均 < 0.0001）中的表现显著更好。然而，在简易智能状态检查量表（MMSE）上，男性的表现差于女性，这一差异在1992-1996年期间显著（p = 0.0400）。男性和女性的Trails B测试成绩和类别流畅性测试成绩均随时间下降。
按性别比较的蛋类摄入量分类（图1）显示，14.0%的男性和16.5%的女性报告在前一年内从未吃过鸡蛋，而7%的男性和3.8%的女性报告每周食用5个或更多鸡蛋。蛋类摄入量存在显著的性别差异，男性每周食用2-4个鸡蛋和≥5个鸡蛋的比例高于女性，而女性不食用鸡蛋或每月仅食用1-3个鸡蛋的比例高于男性（p = 0.0013）。
表1. 男性和女性在人口统计学特征、行为、饮食、健康和认知功能方面的比较。
表2按蛋类摄入量分类对男女的人口统计学特征、行为、饮食和健康进行的性别特异性比较显示，对于两性而言，每天食用5个或更多鸡蛋的人热量和蛋白质摄入量最高。此外，在两性中，每周食用2-4个鸡蛋的人胆固醇水平最低。报告过去一年从未食用过鸡蛋的男性，每周饮酒≥3次的比例最低。未观察到其他按蛋类摄入量分类的差异。 表3中的连续回归模型分别检查了男性和女性中蛋类摄入量与4年认知功能变化的协变量调整关联。在女性中，调整人口统计学变量后，鸡蛋摄入与类别流畅性下降显著减少相关。具体来说，蛋类摄入量每增加一个类别，类别流畅性减少的幅度就降低0.10（p = 0.0100）。因此，与从未食用过鸡蛋的女性相比，蛋类摄入量最高的女性在4年内类别流畅性评分的下降幅度会减少0.5分。尽管这一关联程度较小，但在进一步调整行为、胆固醇、热量和蛋白质摄入量（表3）以及额外调整糖尿病和高血压后，该关联仍然显著。在女性中，鸡蛋摄入与4年简易智能状态检查量表（MMSE）或Trails B的变化无关联，在男性中，无论协变量调整前后，鸡蛋摄入与4年任何认知测试评分的变化均无关联（p值均 > 0.10）。
表2. 1988-1991年加利福尼亚州兰乔伯纳多地区男性和女性按鸡蛋摄入量比较的人口统计学特征、行为、饮食和健康情况。
表3. 1988-1991年至1992-1996年，加利福尼亚州兰乔伯纳多地区鸡蛋摄入量（1988-1991年）与4年认知功能变化的性别特异性协变量调整关联。
4，讨论
4.1. 研究结果
鉴于人类寿命的延长以及认知障碍患病率增加所带来的巨大经济、个人和社会负担，迫切需要确定能够预防或延缓随年龄增长而出现的认知衰退的因素。在这项来自特征明确的队列的大样本老年人群中，我们对其4年内的认知功能进行了两次评估，发现女性中鸡蛋摄入量较多与类别流畅性（一项语义记忆和执行功能的测试）下降显著减少相关。尽管这种差异较小，但在控制了对认知功能有影响的已知变量（如年龄、教育程度、当前吸烟状况、饮酒、运动、血浆胆固醇、总热量和蛋白质摄入量，以及糖尿病和高血压的存在）后，这种关联仍然存在。在女性中，其他关联均不显著，而在男性中，未发现鸡蛋摄入量与认知功能变化之间的关联。因此，鸡蛋摄入与认知功能下降无关，并可能有助于随时间维持认知功能。据我们所知，这是第二项研究鸡蛋摄入与认知变化之间关联的研究，也是第一项在美国老年人群中使用性别特异性分析来研究这一问题的研究。
本研究中男性鸡蛋摄入量与认知功能下降无关的结果，与芬兰一项针对2497名42-60岁男性、随访21.9年的研究中鸡蛋摄入与痴呆或阿尔茨海默病发病无关联的结果一致[7]。同样，本研究的结果也与先前对该队列数据的分析结果一致，我们之前报告称，在16年后的评估中，鸡蛋摄入与认知功能受损的风险无关[19]。然而，在那项分析中，认知功能仅在一个时间点进行了评估，而本研究则专门考察了鸡蛋摄入与在同一认知功能测量指标上两个时间点变化的关系。
据我们所知，只有一项先前的研究专门考察了鸡蛋摄入与认知功能随时间变化的关系[9]。在该研究中，对2514名50-70岁的中国男性和女性进行了全球认知功能、听觉言语学习和其他回忆测试，并随访了2.1年。未发现鸡蛋摄入与任何认知功能测试成绩下降的风险之间存在关联。然而，该研究使用了不同的认知功能测量指标，随访时间较短（2.1年），且缺乏性别特异性分析，同时其队列成员的年龄更小、受教育程度更低（中位年龄59岁，中位受教育年限9年），并且来自与兰乔伯纳多队列不同的国家，这些因素在比较两项研究报告的结果时带来了挑战。
在本研究中，观察到了许多性别差异。例如，女性饮酒较少，糖尿病发病率较低，这应有助于防止认知衰退，但她们的教育程度也较低，运动量也较少，这会产生相反的效果。虽然男性和女性的Trails B和类别流畅性评分随时间都有所下降，但在两次访问中，男性在这些测量指标上的表现都优于女性，而女性在简易智能状态检查量表（MMSE）上的表现更好。然而，在四年内，女性在类别流畅性上的下降幅度小于男性（差异分别为1.2和1.9）。男性摄入的热量比女性多，且报告高水平食用鸡蛋的男性比例更高。然而，只有女性的鸡蛋摄入与4年内言语流畅性下降减少相关——这一性别差异无法解释。
4.2. 生物学合理性
有几条证据表明，鸡蛋摄入在维持或预防认知功能下降方面可能具有生物学上的合理性。鸡蛋富含蛋白质、氨基酸和胆固醇，这些物质可能有助于保持大脑内的神经元结构和功能[28]。此外，鸡蛋是胆碱最丰富的来源之一，胆碱是神经递质乙酰胆碱的前体，对认知功能至关重要[29]。横断面研究表明，胆碱摄入量较高和血浆胆碱浓度较高的人在几项认知功能测量指标上的得分更高[13,30,31]。此外，一项针对50-85岁患有与年龄相关的记忆障碍的老年人的12周临床试验发现，那些接受含有胆碱的天然单核苷酸胞磷胆碱饮食补充剂的人在认知任务上的表现更好[14]。
鸡蛋富含类胡萝卜素，包括叶黄素和玉米黄质，这些物质与维持认知功能有关[17,32]。在包括百岁老人在内的老年人样本中，血清和大脑中叶黄素和玉米黄质浓度较高的人在执行功能、语言和情景记忆测试中的得分显著更高[17,33]。尽管机制尚不完全清楚，但据推测，这些类胡萝卜素可能因其对大脑的抗炎或抗氧化作用而有益[17,33]。此外，针对阿尔茨海默病患者的临床试验报告称，那些接受叶黄素和玉米黄质补充剂的患者疾病进展较慢[34,35]。接受补充剂的健康老年人也在注意力和其他认知功能测量指标上表现出改善[36,37]。
4.3. 局限性和优势
本研究并非没有潜在的局限性。由于兰乔伯纳多研究参与者主要是白人、受教育程度高且能够负担医疗费用，因此本研究结果的普遍性可能受到限制。然而，这种同质性也是有利的，因为它意味着文化、教育和负担医疗费用能力的差异不太可能对认知功能测试的表现产生混杂影响。此外，先前将本队列数据与全国性老年人代表性样本数据进行比较的分析表明，虽然兰乔伯纳多研究的参与者肥胖率略低[38]，但在吸烟[39]、饮酒、血压、总胆固醇、糖尿病和糖耐量受损方面的发生率相似[40-44]。
本研究中使用的几个变量，包括鸡蛋摄入量的评估，都是基于自我报告的，这可能会受到回忆偏差和其他不准确性的影响。然而，对于本队列的子集，已通过使用医疗记录或临床或实验室评估对行为自我报告进行了验证。例如，本队列中自我报告的饮酒量与营养师评估的饮酒量直接相关，并且通过与血浆天冬氨酸氨基转移酶和高密度脂蛋白（HDL）的正相关间接相关[40,45]。报告的吸烟情况通过与肺功能受损的强相关性得到了间接验证[46]。报告的运动情况通过与脉率的负相关和与HDL的正相关得到了间接证实[47]。
本研究涉及了大量的统计测试，增加了结果由偶然因素导致的可能性。然而，所有比较都是事先计划的，鸡蛋摄入与认知功能下降减少的关联在类别流畅性上始终被观察到，而其他测试均未显示下降增加。4年的随访时间相对较短，尽管是考察鸡蛋摄入与认知功能变化关联的唯一其他研究的两倍。考虑到本队列成员的年龄较大，随访时间不太可能限制我们发现认知功能差异的能力。
美国心脏协会建议限制鸡蛋摄入量的指南首次于1968年提出，到20世纪80年代末，这些指南得到了广泛采纳，这可能限制了鸡蛋的摄入量，进而限制了我们发现相关性的能力。然而，仍然观察到了相对广泛的鸡蛋摄入量范围。与所有关于老年人的研究一样，我们不能排除由于记忆障碍最严重的个体选择性流失而导致的参与偏差的可能性，也不能排除由于最年长的参与者在有机会参加随访之前就去世而导致的生存偏差的可能性。然而，参与偏差和生存偏差会导致结果估计偏保守。本研究的结果并未表明胆碱、叶黄素和玉米黄质对认知健康有益，而是特指鸡蛋而非一般食物。最后，由于未进行脑成像研究，我们无法将观察到的结果与大脑的实际变化联系起来。
本研究还有许多其他优势值得考虑，如老年人大样本量、使用标准化测试评估多个认知功能领域以及进行性别特异性分析。此外，由于1988-1991年对鸡蛋摄入量的评估是在他汀类药物更广泛开具之前进行的，因此他汀类药物的使用不太可能对本研究结果产生偏倚。
5，结论
本研究发现，在女性中，每周食用鸡蛋较多的人在4年内语义记忆和执行功能的下降较少。在女性和男性中，鸡蛋摄入与其他认知测试成绩的下降无关。鸡蛋摄入与认知功能下降无关，这令人欣慰，并表明尽管鸡蛋含有高水平的膳食胆固醇，但它们并不会产生有害影响，甚至可能有助于随时间维持认知功能。鸡蛋易于获得，且是一种低成本的选择，可提供与其他研究中与健康相关的蛋白质和营养素。未来针对大样本老年人的纵向研究应包括性别特异性分析，以证实或反驳本研究的结果。此外，可使用脑成像研究来确定鸡蛋摄入随时间对认知功能无变化是否与大脑中观察到的无变化相一致。
