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造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSCs）是一群可以分化出所有血细胞的原始多能干细胞，具有自我维持和自我更新的能力。造血干细胞定居在特定造血微环境中（主要是骨髓），少数会移动至外周血和脐带血中，在多种因子的调节下，先增殖为各类血细胞的祖细胞，祖细胞进一步定向增殖分化为各类成熟血细胞。造血干细胞的增殖、分化成血细胞的过程，称作造血作用，主要发生在红骨髓。而红骨髓则是在胚胎发育过程中，从中胚层分化出来的。造血干细胞具有多潜能性（multipotent）和自我更新（self-renewal）的特质。脊椎动物的造血作用大多发生在骨髓内，从有限的造血干细胞分化出体内所有成熟的血细胞。这个作用受到身体严密的调控与平衡，在大量需求（每天产生超过5000亿个血细胞以上）和精准数量之间取得平衡。造血干细胞能够产生所有类型的血细胞，并确保造血系统终生的维持和补充。这些成人干细胞驻留在骨髓（BM）的一个特殊微环境中，但它们表现出一种独特的行为，即其一小部分细胞群会持续地从骨髓迁出并进入血液循环——这一过程被称为“干细胞动员”。在临床上，通过药理调节造血细胞因子信号传导，如使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）拮抗剂，来促进HSC动员。动员后的HSC从外周血中采集，用于后续的造血干细胞移植，例如治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的患者。关于单个HSC进入血液的动员机制尚不完全清楚。此外，当前的治疗方案在刺激足够数量的HSC从大量患者的骨髓中迁出方面存在不足。因此，我们分析了从小鼠中分离的HSC表面表达的蛋白质，并研究了大多数HSC能够滞留在骨髓中，而其他细胞能够被动员的机制。科学家发现，大量HSC在其细胞表面显示出巨噬细胞相关标志物，包括F4/80和CD169。我们评估了表达或不表达巨噬细胞标志物的HSC在长期再生多系重建能力以及在强制动员或衰老时从骨髓动员的能力。表达巨噬细胞标志物的HSC功能完全且主要滞留在骨髓中，而不表达可检测巨噬细胞标志物的干细胞在强制动员时容易从骨髓迁出。通过HSC和巨噬细胞的体外共培养，我们发现HSC可以利用胞啃作用（TROGPos HSCs）——一种快速且主动的表面分子转移机制，其中细胞膜片段从一个细胞转移到另一个细胞。在存在干细胞因子的情况下，胞啃作用受损。因此，我们利用遗传和药理小鼠模型以及基于原代人细胞的试验，追踪了巨噬细胞膜物质如何转移到HSC上。这些研究确定了受体酪氨酸激酶C-Kit作为干细胞胞啃作用的标志物，并显示细胞表面高表达C-Kit的HSC可以通过该机制从相邻的巨噬细胞中获取CXCR4，以增加干细胞在微环境中的滞留。科学家发现了一组可动员的干细胞，并证明HSC可以利用巨噬细胞转移的膜片段来实现骨髓滞留。我们的研究提供了概念验证，即成人干细胞可以利用胞啃作用快速建立和激活功能调节的分子机制。这些发现对临床上开发更有效的HSC动员策略具有意义，可能通过利用药理手段抑制C-Kit来实现。它们还将激发研究，以明确HSC在其他环境中通过胞啃作用急性获得功能的程度，以及造血系统利用胞啃作用介导的细胞杀伤来消除缺陷干细胞的程度。![]()
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