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摘要
2型糖尿病与抑郁症以双向方式共同发生。姜黄素补充剂表现出抗抑郁作用，可能通过调节神经递质以及减少炎症和氧化应激通路来缓解抑郁。本研究旨在评估姜黄素在改善2型糖尿病肥胖患者抑郁症状方面的疗效。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，共纳入227名参与者。主要终点是使用患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9）评估的抑郁严重程度。在基线时以及3个月、6个月、9个月和12个月的时间点测量生物标志物。评估的生物标志物包括血清素水平、促炎细胞因子（白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α）、抗氧化活性（总抗氧化状态、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）以及丙二醛。12个月后，姜黄素组的抑郁严重程度显著改善（p = 0.000001）。与安慰剂组相比，姜黄素组的血清素水平更高（p < 0.0001），而白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平更低（所有p < 0.001）。姜黄素组的总抗氧化状态、谷胱甘肽过氧化物酶活性以及超氧化物歧化酶活性升高，而安慰剂组的丙二醛水平更高（所有p < 0.001）。这些结果表明，姜黄素可能对2型糖尿病肥胖患者具有抗抑郁作用。
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性疾病，其特点是由于β细胞生物学功能障碍和胰岛素功能受损而导致血糖水平升高。它被视为一个重大的全球公共卫生问题[1,2]。全球范围内T2DM的患病率正在上升，特别是在西欧等发达地区，其发病率增长迅速。该疾病对男女性的影响相同，最高发病率通常出现在55岁左右。据预测，到2030年，全球T2DM患病率将达到每10万人中有7079人，表明全球范围内持续呈现上升趋势[3]。与年龄相匹配的对照人群相比，T2DM患者更容易出现残疾、丧失劳动能力和失业[4]。重度抑郁障碍（MDD）是一种临床状况，其定义为至少存在五种症状的组合，其中必须包括抑郁心境或兴趣或快感的丧失[5]。其他症状还包括体重的显著变化、失眠或嗜睡、精神运动性激越或迟滞、精力丧失、无价值感或过度内疚感、认知功能减退以及反复出现的死亡念头[5]。全球约有3.8%的人口患有抑郁症，即约5%的成年人受到影响，这一数字相当于全球约2.8亿人[6]。MDD的风险因素包括女性、中年、未婚状态、低收入以及残疾。此外，抑郁症家族史、不良童年经历、其他精神障碍以及T2DM等慢性疾病也会增加患MDD的风险[5,7]。具有临床意义的抑郁不仅包括MDD，还包括可能导致功能受损并需要管理的亚临床抑郁。T2DM患者中的抑郁症患病率显著高于普通人群（19.1% vs. 10.7%）[8]。MDD和T2DM的共病具有累积效应。受影响个体更可能出现与工作丧失相关的残疾、不遵守医疗治疗以及更高的死亡风险，这些风险高于仅患有一种疾病的个体[9]。MDD增加了患T2DM的风险，反之，T2DM也增加了新发或复发性MDD的风险，表明两者之间存在双向关系[10]。抗抑郁药是MDD的主要治疗方法，但会产生不良反应，包括对心脏代谢健康和体重增加的影响[11]。研究表明，涉及组胺和血清素的途径可调节食欲，从而导致这些与体重相关的影响[12–15]。姜黄素是姜科（Zingiberaceae）植物姜黄中的一种主要姜黄素类化合物。姜黄以其鲜艳的黄色而闻名，有时被称为“印度藏红花”。姜黄在南亚的使用历史可追溯至4000多年前，在那里它既被用作烹饪香料，也被用作宗教仪式中的神圣成分[16]。姜黄素已被证明具有抗炎、抗氧化和抗凋亡特性[17–19]。姜黄素的抗抑郁作用已在多种抑郁动物模型中得到研究，如强迫游泳测试、悬尾测试和慢性应激模型[20–22]。这些抗抑郁作用主要通过两种机制实现：促进海马区的神经生成[23]以及通过抑制单胺氧化酶来增加大脑中血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的水平[21,24]。既往的随机临床试验表明，每天服用250至1000毫克姜黄素，持续10至12周，可能有助于管理焦虑和抑郁，特别是在肥胖个体和患有重度抑郁的T2DM患者中[25–28]。尽管这些结果令人鼓舞，但研究姜黄素对这一人群中抑郁影响的随机临床试验数量有限，且现有研究存在显著局限性。因此，本研究旨在评估姜黄素补充剂在改善肥胖T2DM患者抑郁严重程度方面的疗效。我们重点关注通过姜黄素的抗炎和抗氧化作用来提高血清素水平。这项基于证据的双盲、安慰剂对照临床试验旨在评估将姜黄素作为治疗干预措施的可行性。这是一项在泰国诗纳卡琳威洛大学HRH玛哈·扎克里·诗琳通公主医学中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入了260名2型糖尿病患者。研究持续12个月，参与者在进入为期12个月的主要研究期之前，先遵循标准化的饮食和锻炼方案进行为期3个月的预备阶段。在为期20-30分钟的一对一研讨会上，提供了包括医学营养治疗和体育活动指南在内的标准生活方式建议，并进行了强化。纳入标准为年龄≥35岁且在过去12个月内被诊断为2型糖尿病的患者。患者需满足体重指数≥23 kg/m²，并且血糖控制良好（糖化血红蛋白[HbA1c] < 6.5%，空腹血糖[FPG] < 110 mg/dL）。诊断遵循美国糖尿病协会2017年的指南[29]。排除标准包括1型糖尿病、糖耐量受损、代谢综合征、青年成熟期发病型糖尿病、妊娠期糖尿病、未控制的高血压和高脂血症。服用除二甲双胍以外降糖药物的患者也被排除在外。所有患者均未接受胰岛素注射。高血压和高脂血症患者通过降压和降脂药物稳定管理，在研究期间不允许调整这些药物方案。降压和降脂药物详见补充表S1。在基线时以及0、3、6、9和12个月的访视中，于过夜禁食后采集血样。在干预期间，连续两次出现HbA1c ≥ 7.0%或FPG ≥ 130 mg/dL的患者被排除。患者的试验流程总结在补充图S1的CONSORT图中。为了评估饮食摄入和锻炼习惯，受试者在基线时和12周时完成了为期三天的食物记录和饮食问卷。使用计算机膳食指导系统软件（CDGSS 3.0；补充表S2）对数据进行分析。本试验已获得诗纳卡琳威洛大学医学院伦理委员会的批准（批准号：SWUEC-176/58F），并在泰国临床试验注册中心注册（TCTR20140303003）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并已获得所有参与者的知情同意。在筛查、知情同意以及饮食和生活方式培训后，所有参与者被随机分配至姜黄素治疗组（干预组）或安慰剂治疗组（对照组）。一名独立研究人员使用计算机生成的随机数执行固定随机化方案来确定分组。分配细节被封存在不透明的、连续编号的信封中，由该独立研究人员按顺序打开。参与者被告知正在比较两种类型的干预措施。参与者被指示每天服用三次姜黄素胶囊或安慰剂胶囊，每次两粒，共计每天六粒，持续12个月。每粒姜黄素胶囊含有250毫克姜黄素类化合物。姜黄素和安慰剂胶囊由泰国政府制药组织制造。通过要求参与者在3、6、9和12个月的随访时返回所有未使用的胶囊来监测依从性，并记录胶囊数量（补充表S3）。来源于泰国甘乍那武里省的姜黄（Curcuma longa Linn.）根茎被干燥并研磨成细粉。该粉末经过乙醇提取和低压蒸发，得到含有油树脂和姜黄素类化合物的半固体乙醇提取物。随后去除油树脂，得到含有75%至85%总姜黄素类化合物的姜黄素提取物。使用高效薄层色谱法测定提取物中姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的峰值比。按照良好生产规范标准，将提取物标准化为含有250毫克姜黄素类化合物后进行封装。补充图S2提供了提取物的指纹图谱分析和详细的化学成分审查。主要结局使用经过验证的泰国版九项患者健康问卷（PHQ-9）[30,31]进行评估。PHQ-9评分范围从0（无）到3（几乎每天），总分范围为0到27。抑郁严重程度分类如下：0-4（最小）、5-9（轻度）、10-14（中度）、15-19（中度严重）和20-27（重度）。次要结局包括血清5-羟色胺水平，以评估抑郁程度[32,33]。此外，我们还测量了促炎细胞因子（白介素-1β [IL-1β]、白介素-6 [IL-6]和肿瘤坏死因子-α [TNF-α]）和抗氧化活性（总抗氧化状态、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）。通过肌酐水平（≥1.2 mg/dL）以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平（任一指标≥正常上限的3倍）来监测姜黄素的不良反应。同时记录患者报告的症状[34]。在基线时（治疗前）以及干预后3、6、9和12个月进行测量。基线数据包括人口统计学信息、病史和用药问卷详情、体重和身高。血样于上午8:00在患者过夜禁食且处于卧位时从前臂静脉抽取。使用商业酶联免疫吸附试验试剂盒（Serotonin ELISA Fast Track；Labor Diagnostika Nord，Nordhorn，Germany）按制造商的协议重复测定血清5-羟色胺水平。分析使用设置为450 nm的微孔板读数器，酶联免疫吸附试验的分析范围为10.2至2500 ng/mL，变异系数为9.7%。血清5-羟色胺的正常参考范围为70至270 ng/mL。每次测定均包括两个浓度的质量控制样本。用于IL-1β、IL-6和TNF-α测定的血浆样本被冷冻并储存在-70°C直至分析。所有受试者均被监测一年内心血管代谢风险参数的变化，包括FPG和HbA1c。这些生物标志物使用标准程序进行测量。胰岛素抵抗使用胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）[35]进行评估。根据制造商的协议（Abcam，Cambridge，UK）测量促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。使用Erel开发的一种新型自动化方法测定血清总抗氧化状态，该方法通过测量抗羟基自由基反应的抗氧化能力来实现[36]。使用商业试剂盒（RANSOD和RANSEL试剂盒；RANDOX Laboratory，Crumlin，UK）通过比色法测定血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。这些分析在自动化分析仪（Alcyon 300；Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA）上进行。样本量计算基于Chuengsamarn等人的数据[37]，并采用标准差160。每组至少需要113名受试者才能检测到显著差异。考虑到5%的流失率，选择了两组共269名受试者以确保足够的统计把握力。基线人口统计学数据以连续变量的平均值±标准误（SEM）和分类变量的计数及百分比表示。连续变量使用双尾Student's t检验进行比较，分类变量使用卡方检验进行比较，显著性水平设为p < 0.05。3、6和9个月时的结局变量以平均值±SEM报告，并按意向治疗原则进行分析。对于组内比较，根据数据的正态性使用配对样本t检验或Wilcoxon符号秩检验。3、6、9和12个月时的组间差异使用配对样本t检验或Wilcoxon符号秩检验（视情况而定）进行评估。分类变量使用Fisher精确检验进行比较。所有统计分析均使用R（版本4.1.2；R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）进行，保持显著性阈值为p < 0.05。3.结果
3.1. 受试者招募和基线特征
补充图S1展示了本试验的CONSORT流程图。最初招募了260名受试者，并随机分配到安慰剂组或姜黄素组。227名受试者的基线特征具有可比性，两组之间无显著差异（表1）。
表1. 研究参与者的基线人口统计学和临床特征。
在3、6、9和12个月时，评估抑郁程度的PHQ-9评分和血清素水平在姜黄素组均显著低于安慰剂组（表2）。与安慰剂组（2.63%）相比，姜黄素组表现出显著改善（20.4%；p < 0.000001；表3）。表2. PHQ-9评分、身体成分及化学生物标志物指标。表3. 研究组内及组间采用患者健康问卷-9评估的抑郁程度比较。
在6、9和12个月时，姜黄素组的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）等糖尿病指标水平显著低于安慰剂组（表2）。对安慰剂组和姜黄素治疗组均分析了胰岛素抵抗的临床标志物——稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。与安慰剂组相比，姜黄素组在所有随访时间点（3、6、9和12个月）的HOMA-IR水平均显著降低。此外，在6、9和12个月的访视中，姜黄素组的促炎生物标志物白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平也显著低于安慰剂组（表2）。姜黄素组在3、6、9和12个月的时间点还表现出总抗氧化状态、谷胱甘肽过氧化物酶活性和超氧化物歧化酶活性的显著增加（表2）。相反，在6、9和12个月的访视中，氧化应激标志物丙二醛在姜黄素组中的水平显著低于安慰剂组（表2）。在3、6、9和12个月时，姜黄素治疗组的平均体重和体重指数（BMI）均显著低于安慰剂组（表2）。性别间的均值比较显示，在PHQ-9评分、血清素和BMI等任何参数上，男性和女性之间均无显著差异（补充表S4）。轻微的不良反应包括腹痛、腹泻和头痛。没有患者因不良反应而退出研究。为评估姜黄素的潜在不良反应，进行了肾脏和肝脏功能检查（补充表S5）。姜黄素组和安慰剂组在天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶或肌酐方面无显著差异。姜黄素组未观察到低血糖情况。总体而言，这些结果表明姜黄素提取物至少可以安全使用12个月。两组间的胶囊消耗量相当，表明依从性水平相似（补充表S3）。因此，观察到的效果并非由于依从性差异所致。重度抑郁障碍（MDD）以持续性悲伤、快感缺失、自杀意念以及躯体和认知症状为特征。MDD患者通常由于该障碍、共病医疗状况、社交挑战和日常功能受损而生活质量下降[38]。抑郁会增加患2型糖尿病（T2DM）的风险，而T2DM又会引发高血糖、胰岛素抵抗和血管问题等并发症。相反，由于自主神经和神经激素调节失调以及炎症过程等双向相互作用的共同病因学因素，T2DM的诊断会增加抑郁发作的风险和严重程度[39]。为确定一种安全、耐受性良好且易于获取的治疗方法以缓解T2DM患者的抑郁症状，我们评估了乙醇提取的姜黄素。在我们的双盲、安慰剂对照研究中，受试者每日服用1500毫克姜黄素（姜黄根提取物）。使用泰语版的PHQ-9问卷评估抑郁程度。我们的研究结果表明，服用姜黄素后，PHQ-9评分显著降低，在12个月治疗结束时，与安慰剂组相比表现出显著改善（表3）。此外，姜黄素治疗组的血清素水平也显著升高。姜黄素在体内模型中已展现出显著的抗炎作用[40,41]。我们的研究发现，为期6个月的姜黄素治疗方案显著降低了白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。姜黄素在降低这些促炎细胞因子——IL-1β[42]、IL-6[43]和TNF-α[44]——的水平方面的功效已有充分文献记载。这些细胞因子影响血清素的合成、运输、代谢和受体敏感性，而这些都是抑郁等情绪障碍的关键因素[45,46]。氧化应激，即活性氧（ROS）产生与抗氧化防御之间的失衡，会扰乱血清素代谢和神经传递。ROS会直接损害血清素合成和代谢酶，包括色氨酸羟化酶和单胺氧化酶[47,48]。氧化应激与血清素之间的相互作用与多种神经和精神疾病有关[49]。已有研究表明，姜黄素可以降低丙二醛水平，并增强抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的活性[50,51]。我们的研究结果表明，姜黄素治疗3个月后，总抗氧化状态、谷胱甘肽过氧化物酶活性和超氧化物歧化酶活性升高，反映出抗氧化能力增强。相反，在我们的研究中，姜黄素治疗6个月后，指示脂质过氧化和氧化应激的丙二醛水平降低[52]。此外，姜黄素治疗可能具有抗糖尿病作用，这在我们研究中治疗3个月后空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低的结果中得到了体现。抗炎和抗氧化参数的改善可能有助于我们观察到的姜黄素治疗组血清素水平升高，从而减轻抑郁程度。传统抗抑郁药虽然有效，但会影响如血清素和组胺等调节食欲和代谢的神经递质，从而导致体重增加[53,54]。相比之下，我们的研究表明，姜黄素治疗组体重和体重指数（BMI）显著降低，这可能与胰岛素敏感性增强、血糖控制改善和心血管代谢风险因素降低有关[55]。此外，我们还观察到姜黄素治疗组的BMI显著降低（表2）。姜黄素对降低BMI的效果可能因人而异[56-58]。然而，我们对姜黄素在降低BMI方面的有效性了解尚不完全，需要进一步研究以全面了解。在某些情况下，显著减重可能对抑郁程度有积极影响；然而，我们的研究中没有直接证据支持这一点。关于安全性，口服姜黄素已被广泛证实是安全的。人体研究表明，姜黄素在高达8000毫克/天的剂量下仍可被耐受，且无明显毒性[59]。这与我们的研究结果一致，即使用1500毫克/天的剂量未产生任何严重副作用。多项随机临床试验表明，姜黄素具有减轻抑郁程度的潜力[25-28]。然而，这些研究往往受到样本量小（30-80名参与者）、干预时间短（10-12周）以及安全性、炎症和氧化应激数据缺乏的限制。我们的研究特意针对以往研究的局限性进行了设计，纳入了227名受试者的大队列，并进行了为期12个月的长期随访。结果表明，姜黄素提取物有效改善了肥胖T2DM患者的抑郁程度。我们的研究结果提示，姜黄素的抗炎特性可能提高血清血清素水平。具体而言，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6可以激活吲哚胺2,3-双加氧酶，这是一种降解色氨酸（血清素的前体）的酶[60]。姜黄素的抗氧化作用也可能提高血清血清素水平。氧化应激是抑郁发展的重要因素，它会扰乱应激反应、引起神经炎症并改变血清素水平[61]。图1展示了姜黄素减轻抑郁的拟议作用机制。然而，我们的研究也存在局限性。这些局限性包括其单剂量设计，无法分析潜在的剂量-反应关系。此外，作为一项单中心随机对照试验，其结果的普遍适用性可能受到其他人群或设置的限制。图1. 姜黄素减轻抑郁作用的示意图
5.结论
姜黄素补充剂可通过提高血清素水平、减轻炎症和缓解氧化应激，对患有肥胖症的2型糖尿病患者产生潜在的抗抑郁作用。本研究表明，姜黄素可能有效减轻这类人群的抑郁程度。
