随着复杂药械组合产品在药物研发中的广泛应用，群体生物等效性（PBE）作为评估仿制药与参比制剂体外性能一致性的重要方法，得到了越来越多的关注。
在前几期中，我们探讨了群体生物等效性（PBE）的单侧与双侧评估，数据分析服务的关键要素与应用前景等相关内容。
本次将从PBE的定义、基本原理、适用范围、研究类型及使用注意事项进行详细阐述，并附上当前FDA和相关文献中明确的研究要求和标准。
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群体生物等效性（Population Bioequivalence, PBE）是用于评估仿制制剂与参比制剂之间体外性能差异的统计方法，其核心目标是通过比较两者的均值和变异，确保仿制制剂的质量一致性，从而证明其具有与参比制剂相同的安全性和有效性。
PBE最早由美国食品药品监督管理局（FDA）提出，广泛应用于粒径分布、喷雾性能等复杂制剂体外性能的评估。相比平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE），PBE更侧重于群体水平的等效性评估，不仅关注参数的均值，还综合考虑变异性，以反映群体用药的实际情况。
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PBE的原理基于对仿制制剂（T）与参比制剂（R）在以下两个方面的对比：
1
1.均值的差异（Mean Difference）：
通过计算受试制剂与参比制剂参数均值的偏差，判断其平均水平是否等效。
2
2.变异的比较（Variance Comparison）：
将仿制制剂的变异与参比制剂的变异进行对比，以确保仿制制剂的群体一致性。
PBE公式
PBE评价的关键指标为参数θ，其定义如下：
其中：
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PBE方法适用于以下几类复杂制剂的体外性能评估：
1
1.鼻用喷雾剂和气雾剂：
包括溶液型和混悬型鼻用制剂，例如布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安奈德、盐酸特比萘芬、噻托溴铵喷雾剂等。
2
2.注射剂：
如纳米铁剂注射液，包括铁蔗糖铁、铁葡萄糖酸铁钠、羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁、Ferumoxytol等，其粒径分布（D10、D50、D90）和多分散指数（PDI）通常是PBE研究的重点。
3
3.口服和眼用复杂制剂：
例如口服悬浮液（如硫酸钡）、乳剂（如环孢素眼用乳剂），其递送剂量和粒径分布同样需要通过PBE进行评估。
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根据评估指标的不同，PBE研究可分为以下几种类型：
1
1.双侧PBE评估：
用于对称性指标的评估，例如粒径分布参数（D50和SPAN）、喷雾形态等。其假设包括均值和变异的等效性。
2
2.单侧PBE评估：
用于非对称性指标的评估，例如微细粒子剂量要求仿制制剂不得高于参比制剂时。
3
3.轮廓分析（Profile Analysis）：
常用于鼻用气雾剂中药物沉积分布的评估，通过各层级的沉积量与参比制剂进行对比。
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在实施PBE研究时，需要注意以下几点：
1
1.统计设计的合理性：
选择适合的实验设计（如平行设计或交叉设计）和样本量，确保统计效能满足要求。
2
2.数据处理与分析：
使用FDA认可的统计方法，如R语言程序代码计算PBE参数，确保数据分析的准确性和规范性。
3
3.个体差异的考虑：
需充分评估仿制制剂在不同人群中的适用性，特别是在高变异药物的情况下。
4
4.体内外关联性：
在可能的情况下，结合体内研究（如药代动力学或临床终点研究），进一步验证PBE结论。
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以下为具体制剂及其PBE指标要求的详细列表：
表1：注射剂的PBE指标
表2：复杂制剂的PBE评估要求
表3：鼻用制剂体外性能的检查项目和统计学评估
结语
Science & Technology
PBE是复杂制剂体外性能评估的重要工具，其多维度的分析方法能够确保仿制药在均值和变异性上的一致性。通过合理设计和规范实施PBE研究，可以显著提高仿制药研发的科学性和效率，同时满足监管机构对药品质量的一致性要求。
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