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药品的安全性和纯度是制药行业的基石。随着制药工艺的发展，一次性塑料设备和聚合物材料在制药中的使用日益广泛，但其中的化学成分迁移问题对药品质量构成潜在风险。为此，美国药典委员会发布了USP 665和1665标准，以规范制药设备中的可提取物和浸出物。
本文将对USP 665和1665进行深入解读，探讨其意义、发展历程、挑战与改进空间以及未来展望，为药品质量保驾护航。
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USP 665和1665是由美国药典委员会（USP）发布的两项标准，旨在规范制药和生物制药制造过程中使用的设备和材料中可能存在的可提取物（Extractables）和浸出物（Leachables），从而确保药品的安全性和纯度。
图1 蛋白制剂生产流程
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USP 665
USP 665章节规范了与药品直接接触的生产设备和材料中可提取物的管理方法。其主要内容包括：
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标准提取条件：USP 665定义了在特定溶剂、温度和时间下的提取条件，帮助识别材料中可能释放的化学成分。
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风险评估要求：要求企业根据材料的特性、生产过程条件和接触时间等因素，评估材料中可提取物的潜在风险。
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适用范围：涵盖所有与药品工艺流体接触的组件，如一次性使用的塑料设备和管道等，但不包括非液体接触的组件（如冷冻储存材料）。
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USP 1665
USP 1665章节是665的配套信息性指南，提供了更详细的建议和说明，帮助企业更好地理解和实施665的标准。其主要内容包括：
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风险评估矩阵：详细介绍了风险评估的不同维度，包括材料的固有浸出潜力、接触时间和温度等因素。
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背景信息和解释：为USP 665中的技术要求提供了背景知识，解答了许多常见的应用问题，例如为什么选用某种提取条件等。
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行业最佳实践：列举了如何根据实际生产情况调整提取测试的条件，以满足不同药物生产过程的要求。
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USP 665和1665的意义
这两项标准的发布是为了应对制药行业中广泛使用一次性塑料设备和聚合物材料所带来的新挑战。由于这些材料中的某些化学成分可能会迁移至药品中，因此需要通过标准化的提取和测试方法确保这些成分不会影响药品的质量和安全性。这两项标准有助于：
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提高生产设备和材料的安全性和一致性
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确保药品纯度，减少潜在的化学污染
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为制药公司提供合规指导，确保生产过程符合监管要求
图2 CART生产流程
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初期背景和标准形成
USP（美国药典）最初并未专门关注制药和生物制药生产设备中的可提取物和浸出物。早期的药品生产以不锈钢等材料为主，设备中很少使用塑料，因此材料迁移问题不明显。然而，随着一次性使用设备和塑料材料在制药领域的广泛应用，设备组件中的化学成分迁移问题日益凸显。这些迁移成分可能对药品纯度和安全性产生潜在威胁，因此，USP逐步认识到规范制药设备中的可提取物和浸出物的重要性。
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标准形成：从661到665的演进
USP最初在661章节中提出了包装材料的规范，而制造设备中的提取物管理尚未涉及。随着一次性使用系统的普及，USP于2015年启动了关于可提取物和浸出物的专项研究，并首次发布了661.3章节，逐步扩展到设备制造过程中涉及的材料控制。在制定标准的过程中，USP积极采纳行业和监管机构的反馈，以便更好地平衡实用性与科学性。
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USP 665和1665的正式确立
在标准的多次草案和修订后，USP 665章节正式发布，规定了制造组件中可提取物的测试方法和要求，而1665则作为其配套章节，提供了更为详细的信息性指导。这一双章节结构反映了USP在应对复杂设备材料监管时的策略，即通过665的强制性要求确保操作一致性，辅以1665的信息性内容帮助企业更好地理解和应用这些要求。
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USP 665：主要聚焦于设备材料中可提取物的识别与管理，提出了标准化的提取条件和风险评估流程。
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USP 1665：作为信息性章节，帮助企业理解665的要求并提供了可参考的风险评估矩阵，用以指导不同应用场景下的材料选择和测试方法。
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持续发展与未来新指南的出台时间
随着行业对USP 665和1665应用的深入，USP也收到了大量的反馈意见，包括对风险评估矩阵、标准提取条件、验收标准等方面的建议。为应对这些挑战，USP已经计划对665章节进行周期性审查和修订。这一修订流程预计将在未来几年内持续进行，旨在反映最新的科学进展和行业需求。
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计划的更新和新指南的发布日期
USP依据其五年审查周期，对每个章节的适用性和科学性进行复审和调整。因此，下一次修订预计将在2026年12月1日正式发布，届时可能会对风险评估矩阵、验收标准、测试条件等关键内容进行优化，以进一步提升标准的科学性和实用性。
图3 干细胞生产流程
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尽管USP 665和1665为制药和生物制药行业提供了重要的指导，但在实际应用中仍然面临一些挑战。这些问题包括风险评估矩阵的复杂性、通用测试条件的局限性以及行业对标准的反馈。随着技术的发展和对标准适应性需求的增加，USP 也计划对这些章节进行持续改进。
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标准实施中的实际挑战
风险评估矩阵的适用性问题
USP 665和1665包含的风险评估矩阵旨在帮助制药企业评估和管理可提取物和浸出物的潜在风险。然而，由于药品生产的多样性，实际操作中对这些矩阵的使用效果存在争议。具体问题包括：
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评估维度复杂：风险评估涉及材料浸出潜力、工艺流持续时间和接触温度等多个维度。不同企业的生产条件差异较大，使得该矩阵在一些情况下难以完全适用。
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评价结果的科学性：一些从业者认为，矩阵中的部分评价指标和权重设置并不科学，可能导致低风险被高估或高风险被低估，产生与实际情况不符的结果。
通用提取条件的局限性
USP 665中使用了pH 3、pH 10和50%乙醇溶液作为标准提取条件，旨在涵盖大部分生产环境。然而，这一“通用标准”在某些特殊工艺条件下并不完全适用：
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特殊剂型的需求：例如，对于注射剂和疫苗等高风险产品，使用通用提取条件可能无法充分评估潜在的化学迁移风险。
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实际工艺偏差：不同企业的实际工艺条件可能存在温度和接触时间的差异，导致提取结果与实际使用情况不符。
缺乏明确的验收标准
行业广泛呼吁对665章节中涉及的NVR（不可挥发性残留物）和UV（紫外吸收）测试设定更明确的通过/不通过标准。目前，这些指标的验收标准不够清晰，导致不同企业在标准应用上出现偏差。这一问题加大了监管合规性和行业一致性的难度。
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改进空间与未来展望
强化风险评估矩阵的科学性和适用性
USP 计划对风险评估矩阵进行优化，以更精确地适应不同行业需求。未来的改进可能包括：
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动态权重设置：根据不同生产环境和产品特性，灵活调整风险评估的权重，使结果更具科学性。
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分层次的评估系统：将评估系统分为通用标准和具体应用标准，确保既有普遍适用性，又能够满足特定药物的高风险控制需求。
引入定制化的测试条件
为了应对不同剂型和工艺条件的差异，USP计划在665的修订中进一步引入定制化提取条件。这将允许企业根据产品特性调整提取溶剂、温度和时间，以获得更接近实际工艺条件的测试结果。未来的标准可能会在不同设备和材料类型之间设定差异化的NVR和UV测试标准。
提供更明确的通过/不通过验收标准
USP计划在未来的修订中增加更明确的NVR和UV验收标准，以消除不同企业对验收标准理解上的差异。这一举措将帮助企业更容易地判断其产品是否合规，同时促进监管机构的监督与执行的一致性。
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未来标准的可持续发展方向
USP将继续对标准进行审查和更新，以便在行业不断变化的环境中保持其适用性。具体而言，USP未来可能会采取以下措施：
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增加行业反馈机制：通过采集更多企业和监管机构的反馈，不断改进标准的实用性和科学性。
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周期性审查和修订：按照既定的五年审查周期，定期评估和修订标准，确保其在技术和科学进展的背景下保持最新。
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总之，USP 665和1665的推出为制药和生物制药行业提供了至关重要的安全保障，通过规范可提取物和浸出物的管理，确保药品生产过程的安全性和一致性。随着行业需求的不断变化，USP也将持续优化这些标准，以应对日益复杂的生产环境和材料应用。让我们拭目以待新USP 665和1665指南的出台，这将进一步推动药品质量管理的发展，为全球患者的用药安全保驾护航。
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