近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了新的相容性研究建议，进一步明确了药品包装系统中的提取物和浸出物的安全性评估要求。该指南强调了在新药申请（NDA）中提供充分的毒理学数据和科学评估的重要性，以确保包装材料不会对药品的安全性、稳定性和有效性产生不良影响。尤其是在药品的长期存储和使用过程中，包装材料中的化学成分可能会迁移至药品中，从而影响患者健康。
FDA的建议包括对药品包装材料和药物制剂中潜在的有害化学成分进行详细分析，并针对这些成分的毒性特征、稳定性数据和安全阈值进行系统性评估。通过符合FDA相容性研究要求，药企能够更好地保障药品质量，确保其在整个保质期内的安全性和有效性，为患者提供更高的安全保障。
WHY（为什么会有这个要求）？
潜在的浸出物和提取物（Leachables和Extractables）可能会从包装材料中迁移到药品中，影响药品的安全性、稳定性和有效性。这可能会对患者造成风险，如引起毒性或过敏反应。因此，NDA需要提供充足的信息来评估这些可能的风险。
HOW（如何解决）？
开展提取物和浸出物的研究，通过科学方法识别、定量分析可能从包装系统或药物制剂中迁移的化学物质。通常会设计并实施符合FDA指南的提取和浸出测试。
WHERE（相容性报告中需要体现
的位置和内容）？
在NDA中列出关于包装系统和药物制剂中可能存在的浸出物和提取物的详细信息，包括测试方法、检测到的化合物及其浓度。报告需要清楚地记录和说明是否进行了提取和浸出测试，如果没有，需要注明原因。
WHY？
残留的单体、溶剂和聚合物可能会从包装系统中释放，并迁移到药品中。这些化学物质可能带来潜在的毒性和其他安全风险，因此需要明确评估它们的存在及其浓度。
HOW？
在提取物和浸出物测试中，针对残留单体、溶剂和聚合物进行具体检测。常用的检测方法包括气相色谱和质谱分析，可以高灵敏度地检测这些成分。需要对多种代表性标准品验证其系统适应性和灵敏度（不可仅使用单标）。
WHERE？
在报告中记录对残留单体、溶剂和聚合物的评估结果，包含检测方法、结果和阈值的讨论。提供对这些成分潜在影响的评估，以及它们的浓度水平是否低于规定的阈值。
WHY？
溶剂及提取条件会直接影响提取物的种类和浓度。因此，合理选择提取条件可以确保得到具有代表性的数据，以便更好地评估潜在的风险。
HOW？
根据药品和包装材料的性质，合理选择提取溶剂和条件。例如，可以选择极性和非极性溶剂，以涵盖不同类型的浸出物。以达到“reasonable-worst cast”的效果。
WHERE？
在报告中提供对提取溶剂和条件的选择依据说明，阐明选择的依据和合理性，如时间、温度和搅拌等实验条件。
WHY？
通过提取物研究的结果来预测和监测可能在长期稳定性研究中释放的浸出物，可以确保在整个产品生命周期内药品的安全性。
HOW？
在提取物测试结果的基础上，设计稳定性研究中需要监测的浸出物，确保覆盖所有可能的风险源。
WHERE？
在报告中展示提取物研究结果，并说明如何在稳定性研究中监测这些特定的浸出物，确保产品的长期安全性。
WHY？
AET是确定化学物质是否具有潜在毒性的阈值，确保对药品安全性的有效评估。未能达到AET的化学物质可能被忽视，从而带来潜在风险。
HOW？
根据现有的检测方法和药品特点设定AET，确保能够检测到具有潜在风险的化学物质。若无法达到AET，则需要提供合理解释并基于定量限（LOQ）进行安全评估。
WHERE？
在报告中记录AET的设定方法，描述所采用的分析方法及其定量限和检测限，并提供无法满足AET时的合理性说明。
WHY？
通过分析多批次产品，可以观察到浸出物的变化趋势，从而确保数据的代表性，并预测其在整个保质期内的安全性。
HOW？
测试三个批次产品中的浸出物，收集并分析不同时间点的数据，评估其在整个稳定性期间的浓度变化情况。
WHERE？
在报告中详细记录每批次药品的稳定性测试时间点及相应数据，并总结浸出物水平的变化趋势。
WHY？
次级包装可能带来额外的化学风险，尤其是在灭菌后。因此，需要确保次级包装系统的浸出物检测，以评估其安全性。
HOW？
如果有次级包装，需进行相同的灭菌处理，然后进行提取和浸出物的分析。
WHERE？
在报告中列出所有测试材料，包括次级包装和对应的灭菌处理情况，记录次级包装材料的浸出物检测结果。
WHY？
评估浸出物的致突变性、一般毒性和致敏性可以识别和降低潜在风险，确保药品使用的安全性。
HOW？
通过毒理学评估和AET设定，确保能够检测可能致突变、致敏或具有其他毒性的化学物质。
WHERE？
在报告中提供AET设定的依据，并说明如何检测这些特定的毒性风险。
WHY？
不同的给药时间要求不同的安全性阈值。急性用药和慢性用药的暴露风险不同，因此需要不同的SCT。
HOW？
根据药品的使用时间（急性或慢性）确定AET，以5 mcg/day或1.5 mcg/day的SCT为基准。
WHERE？
在报告中提供药品使用情况和对应的SCT，并根据此基础设定AET，解释如何应用这些值来确保药品的安全性。
WHY？
FDA要求提供详细的化合物列表和暴露水平，以确保每种成分的安全性。这有助于全面评估药物包装系统中迁移到药品中的化学成分对患者的潜在影响。
HOW？
在提取和浸出研究中，识别并量化所有检测到的化合物，记录其浓度（ppm）、实验条件、以及基于药物最大日剂量计算的最大日暴露量。
WHERE？
在报告中加入一个表格，详细列出所有化合物的浓度、实验条件、最大日暴露量。这个表格可以放在附件中，便于毒理学评估的查阅和验证。
WHY？
FDA要求毒理学风险评估，以确定这些化合物是否在允许的安全阈值内。这种评估确保产品对患者的安全性，特别是避免潜在的毒性反应。
HOW？
根据提取物/浸出物的检测结果，参考已知的毒性数据或毒性阈值，对每种化合物进行毒理学风险评估，确保其浓度在安全范围内。
WHERE？
在报告中加入毒理学风险评估部分，详细描述每种化合物的毒性评估过程及其安全性结论。
WHY？
FDA要求基于多个批次和多个时间点的浸出物测试结果，确保样本的代表性，并观察化合物浓度在稳定性试验中的变化，从而更准确评估长期安全性。
HOW？
在稳定性试验中，至少对三个批次的药品进行多次时间点的浸出物测试，观察化合物浓度的变化，并进行总结分析。
WHERE？
在报告中展示每批次药品的多时间点稳定性试验数据，并以此为基础，得出最终的安全评估结论。
WHY？
不同的药品特性和使用情况会影响浸出物的毒性，例如，慢性使用与短期使用对化学暴露的耐受度不同。因此，评估方法需要考虑药物的具体特性，以便提供更精确的安全性评估。
HOW？
在毒理学评估中，综合考虑药品的包装类型、配方、剂型、给药途径和给药频率，根据不同的用药方案（如慢性或急性）进行风险分析。
WHERE？
在毒理学评估章节详细说明评估方法，列出所考虑的药品特性及其对安全评估的影响，并据此得出浸出物的安全性结论。
WHY？
FDA要求在特定的模块中展示安全评估信息，以便于监管机构快速查阅、审核和验证安全数据的充分性。
HOW？
在NDA的Module 2.6.6.8部分中，提供详细的毒理学评估和其他相关毒性数据，确保数据的可追溯性和便于查阅。
WHERE？
在Module 2.6.6.8中专门讨论浸出物的毒理学评估，包括所有测试数据和风险分析，以支持NDA的安全性主张。
WHY？
长时间稳定性样品能更好地反映产品的真实安全性，尤其是次级包装系统可能带来的额外风险。因此，基于最大检测水平的风险评估可以确保即使在最不利的情况下，产品仍具有足够的安全性。
HOW？
在稳定性试验中，检测所有包装系统中的浸出物，将最高浓度作为风险评估的依据。
WHERE？
在报告中详细记录各浸出物在长时间稳定性样品中的最高浓度，并基于这些数据进行风险评估。
WHY？
PDE的计算需要考虑多个安全因素，以确保最终的数值能够反映各种可能的健康风险。FDA要求解释所用安全因素的依据，以确保评估的合理性。
HOW？
在计算PDE时，清楚地列出所有使用的安全因素及其理由，例如毒性数据的来源和适用性。
WHERE？
在毒理学评估中，详细记录PDE计算的每一步骤及所用安全因素的依据，并在必要时提供参考文献支持。
WHY？
FDA指出，已发表的文献通常缺乏足够的细节来进行全面的独立评估，因此必须谨慎使用，以确保安全评估的科学性和可验证性。
HOW？
在使用文献数据时，对文献的实验设计、结果和局限性进行详细分析，并补充新的试验数据来验证文献的适用性。
WHERE？
在报告中引用文献时提供详细的批注，说明文献的适用范围、研究设计细节及其局限性，并提供补充数据或合理解释。
WHY？
相似化合物的毒性特征并不一定完全适用于目标浸出物，除非有充足数据支持，因此FDA要求提供详细的科学数据，确保相似化合物的安全性推断是合理的。
HOW？
在使用相似化合物作为参照时，提供该化合物在吸收、分布、代谢和排泄（ADME）方面的充分数据，构建科学合理的桥接数据来推断目标化合物的无可观察不良反应水平（NOAEL）。
明捷服务
作为业内较早开展E&L研究的企业，明捷医药凭借其在FDA注册和CGT（细胞与基因治疗）产品相容性研究方面的丰富经验，为客户提供卓越的支持服务。
公司拥有通过FDA审计的实验室，具备全球领先的质量管理体系，并积累了超过200个FDA申报项目的经验。其相容性研究服务涵盖从药品包装材料到生产组件的全面测试，尤其是在可浸出物和可提取物（E&L）研究领域，确保产品与包装材料的安全性和有效性。
明捷医药致力于为CGT产品的开发和申报提供全方位支持，加速产品上市和合规审批。
各项研究结论均提供风险评估报告，研究结果可以满足境内外多体系药物注册申报研究要求。支持客户审计，并可以配合完成全球各国家或地区监察部门的现场核查。
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明捷医药（药明康德控股子公司）致力于打造遵循全球药政法规要求的一体化药物质量研究技术平台，力求成为能力最全，技术最强，质量最好的行业领导者。公司总部位于南京，在南京江北新区和上海浦东新区设有超6800平方米的CNAS认证实验室，并于2023年分别顺利通过FDA现场检查。
目前，已为全球超2500家客户提供药学及药物质量研究服务，成功交付7500+项目，能力覆盖各类大小分子创新药与仿制药、药用原料药和与辅料包材、多肽与ACD等蛋白、细胞与基因治疗、医疗器械与药械结合等产品，支持客户产品全生命周期的研发、申报、放行、上市后变更及质量维护，加速产品上市及全球市场开拓。
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