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医学科研新动向
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Measured and genetically predicted protein levels and cardiovascular diseases in UK Biobank and China Kadoorie Biobank
Nature Cardiovascular Research
<心血管疾病>
研
究
背
景
研究设计
1. 数据获取与样本：
2. 观察性分析：
3. 孟德尔随机化分析（MR）：
4. 共定位分析：
5. 功能富集分析：
核心结果
1. 与三种心血管疾病结局相关的蛋白质数量
共检测到204种蛋白质与心肌梗死相关，213种蛋白质与缺血性卒中相关，683种蛋白质与心力衰竭相关。前五种与心肌梗死最显著相关的蛋白质分别为PLAUR、EDA2R、WFDC2、IGFBP4和GDF15，其危险比（HR）在2.5至3.5之间，p值均小于0.000017（图1a）。
通过孟德尔随机化（MR）分析确定与三种CVD结局相关的蛋白质。共筛选出47种蛋白质与至少一种心血管疾病相关，包括FGF5、PROCR和FURIN等关键蛋白质。FGF5与冠心病（CHD）具有最强的关联，危险比为1.24（95% CI：1.12-1.37，p值<0.05），而FURIN与缺血性卒中相关的危险比为1.71（95% CI：1.32-2.23，p值<0.05）（图1b）。
通过MR分析筛选出的蛋白质在不同心脏和动脉组织中的表达水平。数据来源于GTEx数据库，结果显示FGF5、PROCR和FURIN在冠状动脉和主动脉中具有较高的转录本每百万（TPM）值，FGF5的TPM值为85，FURIN的TPM值为102，显示了它们在心血管相关组织中的高度表达（图1c）。
2. 通过孟德尔随机化分析确定的蛋白质与三种CVD的关联
通过孟德尔随机化分析确定的47种蛋白质与心肌梗死、缺血性卒中和心力衰竭三种疾病的关联性，使用Wald比率方法进行因果推断。FGF5、PROCR和FURIN是三种疾病中均显著的蛋白质。
心肌梗死（MI）： 共有33种蛋白质与MI显著相关，其中LPA的关联最强，危险比为2.30（95% CI：1.57-3.38，p值<0.05）。
缺血性卒中（IS）： 共有4种蛋白质与IS显著相关，FURIN在观察性和MR分析中均显示出显著的关联性，危险比为1.71（95% CI：1.32-2.23，p值<0.05）。
心力衰竭（HF）： 18种蛋白质与HF显著相关，LPA和ATP6V1G2为关联性最强的蛋白质，LPA的危险比为1.05（95% CI：1.03-1.07，p值<0.05），而ATP6V1G2的危险比为1.43（95% CI：1.17-1.74，p值<0.05）。
3. 共定位分析验证蛋白质与CVD的共同遗传变异
通过共定位分析评估的蛋白质与CVD的因果变异关系。共10种蛋白质显示出与心血管疾病共同遗传变异的强烈证据（H4假设的后验概率PP.H4 > 0.8），其中包括：此外，有8种蛋白质表现出中等证据支持共定位（PP.H4 = 0.5至0.8），这些蛋白质包括FES、PROCR、APOE等，它们在不同的心血管疾病中均显示出一定的关联。
CELSR2与冠心病（CHD）和心力衰竭（HF）的关联，PP.H4 = 0.85，显示该基因在这两种疾病中的重要作用。
FGF5与冠心病的关联，PP.H4 = 0.82，进一步验证了FGF5作为心血管疾病潜在靶点的可能性。
FURIN与缺血性卒中和冠心病的关联，PP.H4 = 0.88，表明FURIN在调控这些疾病的基因水平上可能具有因果关系。
4. 蛋白质水平与亚临床心血管标志物的关系
20种与心血管疾病显著相关的蛋白质与多个亚临床心血管标志物之间的线性回归系数。这些标志物包括左心室质量指数（LVMI）、颈动脉内膜-中膜厚度（IMT）、以及血管顺应性等。
FGF5的血浆水平与颈动脉内膜-中膜厚度显著相关（回归系数=0.12，p值<0.05），同时与左心室舒张末期内径呈正相关（回归系数=0.16，p值<0.05）。
FURIN在血浆中的水平与心脏舒张功能指数（E/A比值）呈显著正相关（回归系数=0.18，p值<0.05），表明其可能在心脏功能调节中发挥重要作用。
LAYN的血浆水平与最大摄氧量（VO2max）呈负相关（回归系数=-0.21，p值<0.05），显示其可能与心血管健康状况密切相关。
小
结
本研究通过大规模蛋白质组学数据，结合UK Biobank和中国Kadoorie Biobank样本，深入分析了蛋白质水平与心血管疾病（CVD）的关联，并评估了相关蛋白质作为潜在药物靶点的可能性。主要结论如下：
观察性分析：
观察性分析发现204种蛋白质与心肌梗死（MI）、213种蛋白质与缺血性卒中（IS）、683种蛋白质与心力衰竭（HF）显著相关。多种蛋白质在CVD中显示出较高的危险比，表明它们可能在疾病发生中发挥重要作用。孟德尔随机化分析：
通过孟德尔随机化分析，筛选出47种蛋白质与CVD存在因果关联。FGF5、PROCR和FURIN等蛋白质显示出强因果关系，特别是FURIN，在心肌梗死和缺血性卒中中的因果关联尤为显著。共定位分析：
共定位分析结果表明，FGF5、FURIN等蛋白质与CVD共享相同的遗传变异，进一步证实其作为CVD潜在治疗靶点的可能性。FURIN在心肌梗死和缺血性卒中中的共定位后验概率（PP.H4）达到0.88，支持其在CVD中的关键作用。功能富集分析：
GO和KEGG通路分析揭示，这些与CVD相关的蛋白质在免疫应答和炎症相关通路中起重要作用，为进一步探索CVD的分子机制提供了线索。
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