Proteomic signatures of healthy dietary patterns are associated with lower risks of major chronic diseases and mortality
不良饮食是全球慢性疾病和死亡的重要风险因素，每年导致约1100万例死亡。然而，现有研究大多集中于个别食物或营养素的影响，未能全面反映实际饮食模式对整体健康的作用。近年来，蛋白质组学的快速发展提供了一种客观评估饮食与疾病关联的新途径。血浆蛋白质不仅能够反映细胞的生物学功能，还可作为评估疾病风险和治疗靶点的重要指标。然而，目前关于不同健康饮食模式如何通过蛋白质特征影响慢性疾病风险的研究仍然有限。本研究旨在通过分析血浆蛋白质特征，系统评估健康饮食模式与多种慢性疾病及全因死亡率之间的关联，并探索这些蛋白质在其中的中介作用。
1. 研究对象
本研究基于UK Biobank数据，纳入21,892名45岁及以上的参与者，排除妊娠、极端能量摄入及缺失蛋白质数据者。2. 饮食模式评分
通过Oxford WebQ 24小时膳食问卷计算8种健康饮食模式得分：MED、MIND、AHEI-2010、DASH、hPDI、rE-DII、HLCD和HLFD，采用剩余法进行能量调整。3. 蛋白质组学分析
基线血浆样本使用Olink接近延伸分析（PEA）技术检测2,915种蛋白质，缺失率低于20%的蛋白质采用均值插补，所有数据进行对数变换并标准化处理。4. 健康结局定义
研究结局包括糖尿病、心血管疾病、痴呆、慢性呼吸疾病、慢性肾病、癌症及全因死亡，基于ICD-10代码从电子健康记录中获取，随访至2021年6月。5. 统计与中介分析
多变量线性回归和LASSO回归用于筛选与饮食模式相关的蛋白质特征。Cox回归模型评估蛋白质特征与疾病风险的关联，报告HR和95%CI。使用%mediate SAS宏程序评估蛋白质在饮食模式与健康结局间的中介效应，并通过FDR校正结果。6. 敏感性分析
排除随访2年内结局、调整基线慢性病、去除饮食中的酒精因素，进一步验证结果的稳健性。
1. KEGG通路富集分析
KEGG富集分析显示，地中海饮食（MED-蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格）、MIND、AHEI-2010等健康饮食模式相关的蛋白质主要富集在脂质代谢、动脉粥样硬化和免疫功能等通路中。具体通路包括脂质与动脉粥样硬化（脂质与动脉粥样硬化通路，p < 0.001）、补体与凝血级联反应（补体与凝血级联反应通路，p < 0.001）和NF-κB信号通路（NF-κB信号通路，p < 0.001）。这些通路与炎症、免疫调节和代谢密切相关，提示健康饮食模式对心血管健康和代谢功能的影响。![]()
2. 饮食模式和蛋白质特征与健康结局的关联
在21,892名参与者的中位随访10.4-11.9年期间，共记录了627例糖尿病、3,215例心血管疾病、309例痴呆、640例慢性呼吸疾病、609例慢性肾病、1,806例癌症及1,585例全因死亡。调整多种混杂因素后，MED、MIND、AHEI-2010、DASH和hPDI饮食模式及其蛋白质特征与较低的慢性疾病及全因死亡率显著相关。例如，MED蛋白质特征在心血管疾病中的风险比（HR）为0.60（95%CI：0.50-0.72），在糖尿病中的HR为0.61（95%CI：0.49-0.76），表明蛋白质特征比饮食模式本身更能解释慢性病风险的降低。![]()
3. 饮食模式与蛋白质特征对寿命的影响
相比最低10百分位的饮食模式或蛋白质特征，处于最高10百分位的参与者在45岁后的预期寿命延长了0.35至3.80年，蛋白质特征则延长了3.74至16.72年。例如，MED蛋白质特征与寿命延长3.74年显著相关（p < 0.001），而DASH蛋白质特征与寿命延长至16.72年显著相关（p < 0.001）。![]()
4. 糖尿病的中介蛋白质
糖尿病的风险与多种蛋白质密切相关，其中FSTL3是主要的中介蛋白质。LASSO模型识别的蛋白质中，FSTL3占23.8-51.8%的中介比例（p < 0.001），显著解释了MED、MIND、AHEI-2010等饮食模式对糖尿病风险的降低。此外，STC1和CD302也显示出显著的中介效应，分别在DASH和hPDI饮食模式中介占比为19.5%-46.3%。![]()
5. 心血管疾病的中介蛋白质
FSTL3、GDF15和STC1等蛋白质在饮食模式与心血管疾病的关联中起重要中介作用。例如，FSTL3在MED与心血管疾病之间的中介比例为30%-50%，并在其他饮食模式中同样表现出强大的中介效应（p < 0.001）。此外，GDF15作为炎症反应的关键成分，也被发现显著介导心血管疾病和全因死亡率的风险。![]()
6. 慢性呼吸疾病的中介蛋白质
在慢性呼吸系统疾病中，FSTL3、CSF1和ADM是显著的中介蛋白质，分别解释了MED、AHEI-2010和DASH饮食模式与慢性呼吸疾病风险之间的关联（p < 0.001）。这些蛋白质可能通过调节免疫反应和炎症过程，影响慢性呼吸疾病的发病风险。![]()
7. 慢性肾病的中介蛋白质
FSTL3、ADM和SPON2等蛋白在饮食模式与慢性肾病的关联中起重要中介作用。例如，FSTL3在AHEI-2010饮食模式与慢性肾病的中介比例达到46.3%（p < 0.001），提示这些蛋白质可能通过调节代谢和免疫功能，减少肾脏疾病的发生风险。![]()
8. 全因死亡率的中介蛋白质
FSTL3、GDF15和SPON2等蛋白质在全因死亡率中发挥了显著中介作用（p < 0.001）。FSTL3在MIND和AHEI-2010饮食模式与全因死亡率的中介比例分别为30%-40%，表明这些蛋白质不仅在慢性病的发生中发挥作用，也可能是衰老过程中重要的生物标志物。![]()
本研究系统评估了健康饮食模式与慢性疾病及全因死亡率之间的关联，结果表明蛋白质特征在其中发挥了重要作用。以下是本研究的主要发现：
蛋白质特征与健康结局的关联：8种健康饮食模式的蛋白质特征与较低的糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸疾病、慢性肾病及全因死亡率风险显著相关。
中介蛋白质作用：FSTL3、GDF15等蛋白质显著介导了饮食模式与疾病风险之间的关联，部分蛋白质的中介比例达到50%以上。
寿命延长：高饮食模式得分和相应的蛋白质特征与预期寿命的显著延长相关，最高可延长16.72年。
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