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医学科研新动向
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Environmental explanation of prostate cancer progression based on the comprehensive analysis of polychlorinated biphenyls
Science of the Total Environment
<环境暴露>
研
究
背
景
研究设计
数据下载与准备
从比较毒理基因组学数据库（CTD）中获得9951个PCBs相关基因（PRGs）。从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取499例前列腺癌样本和52例正常前列腺样本的转录组数据。使用基因表达综合数据库（GEO）的GSE116918和GSE70770数据集，分别包括248例和203例前列腺癌样本，进一步验证分析结果。功能富集分析
使用R包“clusterProfiler”对PCBs相关基因进行Gene Ontology（GO）和Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）富集分析，探索这些基因的潜在生物过程、分子功能和参与的信号通路。差异表达基因筛选
使用R包“limma”包，筛选前列腺癌样本与正常样本之间的PCBs相关差异基因（DEPRGs），阈值设置为FDR < 0.05，|log2 Fold Change| > 1。预后模型构建与验证
使用LASSO回归分析构建基于PCBs相关基因的预后模型。模型在训练集和测试集进行验证，并通过ROC曲线和生存分析评估其预测性能。外部验证使用GSE116918和GSE70770数据集。药物敏感性分析
使用“oncoPredict” R包，基于癌症药物敏感性数据库（GDSC）的数据，分析高低风险组患者对化疗药物的敏感性差异。分子对接
使用AutoDock Vina评估PCBs与关键前列腺癌基因的结合能力，计算结合能并分析相互作用模式。
核心结果
1. PCBs相关基因的GO和KEGG富集分析
GO分析结果显示，PCBs相关基因主要富集于转录调控（P = 1.2e-05）、信号转导（P = 2.6e-04）和应激反应（P = 3.9e-03）等生物过程。分子功能分析中，蛋白结合（P = 7.1e-06）和ATP结合（P = 9.5e-05）显著富集。KEGG通路分析揭示了与癌症相关的信号通路（P = 1.8e-03）、HIF-1信号通路（P = 3.4e-04）和AGE-RAGE信号通路（P = 2.7e-04）在PCBs相关基因中富集最为显著，表明PCBs可能通过这些途径促进前列腺癌的发生和发展。
2. PCBs相关差异基因的筛选
筛选出462个上调基因和302个下调基因，分别在前列腺癌样本与正常样本之间差异显著。差异表达基因的热图和火山图进一步展示了这些基因的表达模式。筛选出的差异基因中，CYP1A1、AHR、TNF和IL6等基因在PCBs暴露中具有关键作用，这些基因在前列腺癌组织中的高表达提示其在癌症进展中的潜在致病机制。
3. 基于PCBs相关基因的前列腺癌预后模型构建与验证
通过LASSO回归分析筛选出6个与PCBs相关的基因（NKX6-1、VGF、EPHA10、COMP、RPE65和SSTR1），构建了前列腺癌预后模型。训练集中的生存分析显示，高风险组患者的无生化复发生存期（BCRFS）显著低于低风险组（P = 0.001）。测试集中，5年时AUC为0.718，外部验证的GSE116918和GSE70770数据集中5年时AUC分别为0.714和0.672，表明该模型具有较好的预测性能。
4. 基于PCBs相关预后模型的列线图
结合临床特征构建了基于PCBs相关预后模型的列线图，用于预测前列腺癌患者的BCRFS。校准曲线显示，模型预测的1年、3年和5年BCRFS与实际观测值之间具有良好一致性，AUC分别为0.717、0.719和0.739。
5. 药物敏感性分析
药物敏感性分析表明，低风险组患者对5-氟尿嘧啶（P = 0.003）、顺铂（P = 0.011）、多西他赛（P = 0.007）、表柔比星（P = 0.009）、拉帕替尼（P = 0.012）和Wnt-C59（P = 0.015）等化疗药物更为敏感，提示低风险组患者可能从这些化疗药物中获得更大的治疗效果。
6. 分子对接分析
分子对接分析结果显示，PCBs通过氢键和静电相互作用与关键前列腺癌基因（NKX6-1、VGF、EPHA10、COMP、RPE65、SSTR1）结合，结合能均低于-5.0 kcal/mol，表明PCBs与这些基因的结合具有较高的稳定性。这些基因的异常表达可能通过调控细胞增殖、凋亡和信号转导通路，促进前列腺癌的进展。
小
结
本研究通过整合生物信息学分析和细胞实验，系统揭示了PCBs暴露与前列腺癌进展的分子机制，构建了基于PCBs相关基因的前列腺癌预后模型。具体结论如下：
PCBs与前列腺癌进展
PCBs暴露可能通过调控转录、信号传导和应激反应等生物过程，促进前列腺癌的进展。GO和KEGG富集分析揭示了PCBs可能通过HIF-1信号通路和AGE-RAGE信号通路等途径影响前列腺癌的发生和发展。PCBs相关基因的预后模型
基于6个PCBs相关基因（NKX6-1、VGF、EPHA10、COMP、RPE65、SSTR1）构建的预后模型在内部和外部数据集中均表现出良好的预测性能，提示其可用于前列腺癌患者的生化复发生存期预测。PCBs与药物敏感性的关联
药物敏感性分析表明，低风险组患者对多种化疗药物更为敏感，提示PCBs相关基因可能作为前列腺癌化疗反应的潜在预测标志物。PCBs对前列腺癌细胞的影响
实验结果显示，PCBs暴露显著促进了前列腺癌细胞的增殖和侵袭能力，进一步验证了PCBs在前列腺癌进展中的作用。这些结果为制定基于PCBs暴露的前列腺癌预防和治疗策略提供了科学依据。
本研究为PCBs对前列腺癌进展的作用机制提供了新的见解，并提出了基于PCBs相关基因的预后模型，具有潜在的临床应用价值。
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