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医学科研新动向
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Multivariate genomic analysis of 5 million people elucidates the genetic architecture of shared components of the metabolic syndrome
Nature Genetics
<共病>
研
究
背
景
研究设计
数据来源：本研究整合了来自欧洲人群的七项代谢综合征成分（BMI、腰围、2型糖尿病、空腹血糖、高血压、高密度脂蛋白和甘油三酯）的GWAS汇总统计数据，所有数据经过严格的质量控制并进行meta分析，以增加样本量和统计效能。
多变量基因组结构方程模型（Genomic SEM）：通过Genomic SEM模型分析各代谢综合征成分的遗传相关性，并提取三个潜在因子，分别为肥胖因子（F1）、胰岛素抵抗/高血压因子（F2）和血脂异常因子（F3）。
多变量GWAS：在Genomic SEM的基础上进行多变量GWAS，鉴定与代谢综合征相关的1,307个独立COJO SNP，并通过FUMA与MAGMA分析进行基因功能注释及优先级排序。
多样化分析：通过遗传相关性分析、基因优先级排序、功能富集分析，进一步评估代谢综合征基因与外部性状的关系，并验证这些结果在东亚人群中的可迁移性。
核心结果
1. 遗传相关性与多变量因子模型
2. 遗传相关性与外部性状的关联分析
3. 功能富集与基因优先级排序
4. 多变量PRS分析
5. 表型广泛关联分析（PheWAS）
小
结
本研究对代谢综合征的遗传架构进行了多变量基因组关联分析，揭示了其与多个健康结局的关联，结果如下：
共享遗传架构：代谢综合征的七个成分通过LDSC回归分析，得出三因子模型，能够解释70.2%的变异，表明代谢综合征成分之间具有显著的遗传相关性。
显著SNP位点：共鉴定出1,307个与代谢综合征相关的独立SNP位点，其中26个为非同义突变，44个位点具有显著的调控潜力。
外部性状关联：代谢综合征与心血管疾病（如心绞痛和缺血性心脏病）、非酒精性脂肪肝病及脑灰质体积呈现显著的遗传相关性。
功能富集与基因优先级：SNP在保守基因组区域和编码区表现出高度富集，优先排序的11个核心基因包括AMHR2、SP1、HM13等，具有潜在的治疗靶点价值。
多变量PRS预测能力：代谢综合征的多变量PRS在欧洲及东亚人群中均具有良好的预测能力，在UKB中前10%分位的个体患代谢综合征的风险提高2.21倍。
表型广泛关联：代谢综合征的PRS与心血管疾病、胆结石和慢性肾衰竭等350种健康结局显示出显著正相关，反映了代谢综合征的广泛影响。
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