第一作者：陆家梁
通讯作者：张桂莲
其他作者：路子微，李也，李方寸，冯雨萱，党美娟，杨洋，唐凡，李涛，赵莉莉，坚雅婷，王小雅，张磊，樊洪
作者单位：西安交通大学第二附属医院神经内科
doi: 10.1136/svn-2024-003355
目的：探讨症状性非急性前循环大动脉闭塞患者的梗死位置差异对血管内再通治疗后临床结局的影响。
方法：回顾性连续纳入接受血管内再通治疗的症状性非急性颈内动脉或大脑中动脉闭塞患者。根据术前7天内最近一次脑非对比CT或MRI记录术前ASPECTS及10个计分区域的梗死情况。主要观察结局为术后90天预后不良，定义为mRS＞2分；次要结局包括术后脑水肿、术后脑出血（ICH）和术后症状性脑出血（sICH）。
结果：共纳入86例患者，术后90天预后不良组有30例（34.9%），术后脑水肿组有40例（46.5%）。多因素Logistic回归分析显示，豆状核受累（OR 19.61-26.00, P<0.05），入院舒张压（OR 1.07-1.08，P<0.05），术前NIHSS评分（OR 1.96-2.05，P<0.001）和出血转化（OR 15.00-18.81，P<0.05）是术后90天预后不良的独立危险因素。受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）显示，豆状核受累的曲线下面积为0.73。M2区域受累（OR 26.07, P<0.001）和美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会侧支循环分级（ASITN/SIR）（OR 0.16, P=0.001）是术后脑水肿的独立危险因素；ROC曲线显示，M2受累的曲线下面积为0.64。当以术后ICH或sICH为结局时，各个梗死区域均未表达显著相关性。
结论：对于接受血管内再通治疗的非急性前循环大动脉闭塞患者，豆状核受累是术后90天预后不良的独立危险因素，M2受累是术后脑水肿的独立危险因素。
关键词：非急性动脉闭塞；血管内再通；ASPECTS；梗死位置；临床预后
大动脉闭塞是缺血性卒中的主要原因。在一项纳入75例症状性颈内动脉闭塞患者的研究中，诊断后30天、1年和5年内的卒中风险分别为0%、8%和15%1。
血管内再通（Endovascular recanalization, ER）对于非急性颅内动脉闭塞（定义为发现动脉闭塞和治疗之间>24小时）和II期脑血流动力学衰竭且接受标准药物治疗和生活方式管理后仍有卒中复发的患者是一种可行的治疗选择2。目前ER技术成功率高达90%，>80%的患者在90天随访时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分≤2分2-4。与ER相关的卒中或死亡的短期风险波动于8.5%~19.4%，长期风险波动于4.7%~11.7%2-4。然而，目前尚缺乏在非急性大动脉闭塞患者中探讨ER标准的随机对照试验。
多数临床研究均以Alberta脑卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）对ER术前梗死范围进行限制，要求前循环ASPECTS≤6分5-7。但是，SELECT2、ANGEL-ASPECT以及LASTE研究显示伴有大面积梗死（ASPECTS≤5分）的急性大动脉闭塞患者也可从ER中获益8-10。有研究显示，前循环ASPECTS的10个计分区域对机械取栓或静脉溶栓治疗患者功能预后和颅内出血（Intracranial hemorrhage, ICH）的影响权重不同11-13。
目前尚缺乏研究探讨梗死位置差异对行ER治疗的症状性非急性前循环大动脉闭塞患者临床预后的影响。假设存在某个区域与非急性ER术后并发症或预后不良显著相关，若患者在该区域不存在梗死灶，则ASPECTS＜6可能不再适合作为排除标准。
本研究旨在探讨不同梗死位置对非急性前循环大动脉闭塞再通患者功能预后和术后并发症的影响，以期为非急性ER治疗的患者筛选标准提供参考依据。
回顾性连续纳入2019年1月~2024年1月在西安交通大学第二附属医院卒中中心接受ER治疗的症状性非急性前循环大动脉闭塞患者。纳入标准为：1）颈内动脉或大脑中动脉闭塞由MRA或CTA发现并经DSA证实；2）病因为动脉粥样硬化；3）发现动脉闭塞与手术治疗之间的时间＞24h；4）过去12个月内出现颈内动脉或大脑中动脉闭塞导致的缺血性卒中；5）尽管接受了包括抗血小板治疗、他汀类药物、控制血压和血糖以及强调健康生活方式在内的最佳药物治疗，但仍有与颈内动脉或大脑中动脉闭塞相关的短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack, TIA）或卒中复发；6）接受非急性ER治疗，术后mTICI≥2b。排除标准包括：1）术中动脉穿孔导致ICH；2）术中发现闭塞段长且血栓多而放弃继续手术；3）分期手术，即急诊球扩、同次住院期间延期支架置入；4）术后住院期间再闭塞；5）合并恶性肿瘤。
由2名的训练有素的研究人员分别收录研究对象的人口学数据、血管危险因素、卒中细节、实验室数据和手术过程等资料。影像资料由对临床资料不知情的1名神经介入专家和1名影像学专家分别判读确定，有异议时由两位专家商议确定。ASPECTS根据术前7天内最近一次的NCCT或MRI（DWI、T1、T2、FLAIR）进行评分，在豆状核（Lentiform nucleus, L）、尾状核（Caudate nucleus, C）、内囊（Internal capsule, IC）、岛叶（Insula, I）区域，只要存在非点状低密度区就计1分；皮质区（M1~6），在NCCT上若区域内存在＞30%区域面积的低密度病变则计1分；在MRI上若区域内存在＞20%区域面积的低密度病变则计1分14。患者手术方式由主管医师团队根据具体情况讨论决定。所有患者均在术后4小时和术后24小时复查脑NCCT。由2名训练有素的调查人员通过门诊或电话随访盲法获得患者术后90天时功能预后资料。
主要结局为术后90天神经功能预后，mRS评分3~6分定义为预后不良。次要结局包括术后脑水肿、ICH和症状性颅内出血（Symptomatic intracranial hemorrhage, sICH）。术后脑水肿定义为术后复查脑NCCT显示责任动脉同侧不同程度的灰白质边界不清或脑回增宽、脑沟变窄。ICH的诊断依据海德堡出血分型（Heidelberg Bleeding Classification, HBC）15。sICH定义为术后复查脑NCCT显示ICH，且出现与影像学表现对应的症状加重，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分恶化≥4分15。
使用SPSS 26.0统计软件建库、分析数据。连续变量以平均值±标准差（±s）或中位数（四分位数）[M（Q）]表示，分类变量以例数（百分比）[n（%）]表示。连续变量的比较使用独立样本t检验或Mann Whitney U秩和检验，分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。使用方差膨胀因子（Variance inflation factor, VIF）分析ASPECTS与各个梗死区域间的多重共线性，VIF>10表明变量之间存在严重共线性，，手动剔除存在共线性的变量16。使用Spearman相关性检验分析各个梗死区域间的相关程度，相关系数（Correlation coefficient, r）＞0.5认为存在强相关性17。单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型，当结局事件例数较少而单因素分析相关变量较多时，使用逐步退出法构建多个Logistic回归模型，以提高检验效能。P＜0.05认为差异有统计学意义。
研究流程如图1所示。符合标准并纳入分析的86例患者中，男性65例（75.6%）。中位年龄为61岁，平均术前NIHSS评分为4分，中位术前ASPECTS评分为8分，中位ASITN/SIR评分为2分。发现动脉闭塞至手术治疗的中位时间为17d。42例（48.8%）患者责任动脉在左，49例（57.0%）患者为颅内动脉闭塞。
在10个梗死位置中，豆状核受累最频繁[49（57.0%）]，其次为岛叶[43（50.0%）]，M1受累最少[5（5.8%）]。其余患者基线特征见表1。根据Spearman相关性检验绘制热图使区域间联系可视化（图2），结果发现，M1与M4（r=0.907）、M3与M6（r=0.691）存在强相关性，其次为豆状核与内囊（r=0.475）、M2与M5（r=0.466）。
30例（34.9%）患者术后90天预后不良。单因素分析显示（表1），预后不良组豆状核（86.7% vs. 41.1%, P＜0.001）、M2（30.0% vs. 10.7%, P=0.025）和M5（26.7% vs. 5.4%, P=0.013）的受累频率均更高。此外，预后不良组术前NIHSS评分更高[9 vs. 2]，入院舒张压更高（90.1 mmHg vs. 83.0 mmHg），出血转化发生率更高（56.7% vs 17.9%），术前ASPECTS更低[7 vs. 8]（分别P＜0.05），其余患者特征均未见显著差异。根据VIF（见补充数据），ASPECTS与梗死区域间存在共线性，因此ASPECTS不纳入多因素Logistic回归模型。
采用逐步退出法构建多个Logistic回归模型（表2），结果显示，在所有模型中，豆状核梗死、入院时舒张压、术前NIHSS评分和出血转化均为90天预后不良的独立预测因素。通过受试者工作特征曲线评估豆状核梗死作为90天预后不良预测因素的价值，发现曲线下面积为0.73（95%CI 0.62~0.84, P=0.001），灵敏度和特异度分别为87%和59%（图3）。
术后脑水肿40例（46.5%）。与无脑水肿患者相比，有脑水肿患者的M2区梗死发生率（32.5% vs. 4.3%）和术前中位NIHSS评分（5 vs. 3）显著较高，ASITN/SIR评分（2 vs. 2）显著较低。在其他特征方面，两组无显著差异（表3）。在多变量logistic回归分析中，M2区梗死（OR 26.07；95% CI 4.57~148.54；P<0.001）和ASITN/SIR评分低（OR 0.16；95% CI 0.06~0.47；P=0.001）是脑水肿的独立预测因素（表4）。受试者工作特征曲线显示，M2区梗死曲线下面积为0.64（95% CI, 0.52~0.76；P=0.025），灵敏度和特异度分别为33%和96%（图4）。ER后发生和未发生ICH或sICH的患者的梗死区域无显著差异（补充表S7和S8）。
本研究接受ER治疗的症状性前循环大动脉闭塞患者中，豆状核梗死显著增加90天预后不良的风险，而M2区梗死显著增加术后脑水肿的风险。既往研究显示，在接受机械取栓或静脉溶栓治疗的患者中，梗死区域与临床预后相关。Payabvash等利用既往NCCT登记研究数据库，筛选出1115例接受静脉溶栓治疗的患者，发现梗死累及豆状核与预后不良独立相关，当豆状核、尾状核、岛叶、M5同时受累，患者sICH风险升高1.62倍12。有研究将不良预后定义为mRS评分>1分（包括轻度残疾患者），同样报告豆状核梗死是不良预后的独立预测因素18。考虑到评估ASPECTS时个体之间的主观差异，Ni等在溶栓前使用RAPID软件（iSchemaView）自动分析CT灌注图像上缺血核心的位置，发现当梗死累及皮质下区域时，ICH的风险增加7倍；此外，随着皮质下区梗死体积的增加，sICH风险增加19。Sato等报道，当皮质下小梗死累及豆状核、放射冠和内囊时，NIHSS评分的上肢运动障碍项目较高（受损较严重）20。与卒中后其他神经功能缺损相比，上肢功能障碍通常持续较长时间21。此外，豆状核也被发现与语言22和吞咽功能23相关，显著影响日常生活能力。一项荟萃分析连接模型研究发现，相较于右侧基底节区梗死，左侧基底节区梗死与不良预后的关联更强，可能是由于优势手对日常生活的影响更大22。然而，豆状核受累是否与ER术后临床结局相关仍存争议，多项研究均未发现豆状核与功能预后或sICH存在独立相关性24 25。
豆状核受累与预后不良的相关性可以通过解剖学与区域相关性解释。首先，豆状核由壳核和苍白球组成，参与控制躯体随意运动，是连接大脑皮层和基底神经节的重要通路26。来自运动皮层的信号由壳核输入基底神经节27，经处理后传输至苍白球，随后大多数信号经丘脑腹外侧核返回皮质，从而形成皮质-基底神经节环路28。豆状核受损会导致皮质-基底神经节环路中断，根据受累部位差异，口面及上下肢运动功能均可能受影响26。其次，壳核、苍白球外侧部、尾状核头部、内囊和靠近内囊的放射冠均由豆纹动脉供血，累及豆状核背外侧的梗死也可能同时损害尾状核、内囊和放射冠，导致与肢体运动功能相关的皮质脊髓束环和皮质-基底节环广泛受损29。本研究的相关性热图也同样支持这一点，豆状核受累与内囊受累存在显著相关性。既往研究也显示豆状核受累与尾状核受累之间可能有潜在联系17。
本研究还发现M2受累是非急性ER术后脑水肿的危险因素，既往尚无研究以脑水肿为结局分析梗死位置的影响，但有研究对梗死位置与术后ICH或sICH的关联进行探讨，结论尚存争议。在机械取栓患者中，Xing等纳入基线NCCT-ASPECTS＜6的前循环大动脉闭塞患者，采用RAPID软件自动评定ASPECTS，发现皮质区域ASPECTS越低，患者术后ICH及恶性脑水肿风险越高30。在静脉溶栓患者中，Gu等收集108例未接受取栓治疗的患者数据，发现皮质区ASPECTS与ICH（OR 0.197）和sICH（OR 0.066）均独立相关；并且，与ASPECTS相比，皮质区ASPECTS对出血转化的预测准确性更高31。当以功能预后为结局，多项研究显示，无论使用NCCT还是CTP源图像评定ASPECTS，M2、M5区域梗死均与预后不良显著相关11 13。但也有研究认为M2或其他皮质区域与功能预后、术后ICH或sICH均无显著相关性24 25。
侧支血管发育不全和血脑屏障破坏是M2受累增加术后脑水肿风险的可能原因，缺血再灌注状态下，皮质区域新生侧支小血管更易出现内皮细胞紧密连接的局部破坏，导致血脑屏障损伤32。当出现前循环大动脉闭塞，皮质下区域血供可由Willis环代偿，皮质区域血供通常由软脑膜侧支代偿32。新生的软脑膜侧支血管内皮结构欠成熟，会导致皮质区域血脑屏障通透性升高33。在此状态下，若接受ER治疗，造影剂毒性作用、球囊等的机械性刺激均可能加重紧密连接功能障碍和内皮结构破坏，导致血脑屏障完全破坏、脑血管自动调节能力降低34。血运重建后急剧增加的脑灌注可能超出脑血管自动调节能力的调控范围，血管内大分子经破坏的血脑屏障外渗，引起脑水肿，甚至出血35。Tan等发现M5区域侧支循环状态与接受静脉溶栓治疗的AIS患者功能结局间存在密切联系36。而本研究和Rosso等的研究一致认为M2与M5区域存在显著关联16。因此，我们推测M2区域侧支循环状态对患者临床结局存在潜在影响。
CT灌注成像测量的表面通透性（Permeability surface，PS）可评估血脑屏障损伤程度，PS值升高代表屏障破坏。Li等发现MCA供血区相对PS升高是急性大血管闭塞ER后ICH的最佳预测因素37。在另一项关于MCA闭塞的急性卒中患者的研究中，侧支循环不良和相对PS高的患者发生ICH的风险升高超过15倍38。
本研究显示术前NIHSS评分、入院舒张压和出血转化与术后90天预后不良独立相关，ASITN/SIR评分低与术后脑水肿独立相关，这与既往研究的结果一致13 39。M5受累是术后90天预后不良的可能预测因素，多项既往研究也得出类似结论11 13，可能的原理如前文所述。
由于样本量较小，本研究不能得出ASPECTS<6不是非急性期大动脉闭塞ER的绝对排除标准的结论。根据中国最新专家共识，梗死面积超过1/2血管供血面积仍是慢性闭塞血管再通治疗的排除标准40。然而，LASTE、ANGEL-ASPECT和SELECT2研究的结果表明，ASPECTS<6并不是急性大动脉闭塞再循环治疗的绝对排除标准8-10。本中心既往临床经验也发现，即使ASPECTS<6，部分非急性症状性大动脉闭塞患者仍可从血运重建治疗中获益。本回顾性研究验证了这一经验。术前ASPECTS<6分的10例患者中，4例术后发生ICH（总体发生率为31.4%），3例90天预后良好（总体发生率为65.1%）。期待未来的大规模前瞻性研究将进一步探讨这一课题。
本研究仍存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性病例对照研究，对梗死位置与患者临床结局之间因果关系的推论受到限制；其次，由于病例数偏少，无法准确分析梗死位置对术后ICH或sICH的影响；第三，部分区域受累病例较少，影响统计分析结果。后续须进行多中心大样本的前瞻性研究，以进一步验证梗死位置对非急性闭塞再通患者临床结局的影响。
本研究发现，对于接受ER治疗的症状性非急性前循环大动脉闭塞患者，豆状核受累是术后90天预后不良的独立危险因素，M2受累是术后脑水肿的独立危险因素。需要进一步的多中心大样本前瞻性RCT研究，以验证梗死位置对非急性闭塞再通患者临床结局的影响。
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张桂莲 教授
西安交通大学第二附属医院神经内科
西安交大二院脑科病院常务副院长，主任医师/教授，博士生导师。
国家卫健委能力建设与继续教育神经介入专委会委员，中国卒中学会神经介入分会常委，中国医师协会神经介入专委会委员，中国研究型医院学会神经介入分会常委，中国医师协会神内分会委员，陕西省医师协会神经内科医师分会会长，陕西省医学会神经病学分会副主委，陕西省卒中学会副会长兼神经介入分会主委等。
牵头撰写了国内外首部《对比剂脑病中国专家共识2023》，国内最早参编将“脑血管病介入诊疗”写入5年制、8年制全国统编教材《神经病学》中。主持国科金、陕西省重点创新链等课题10多项，第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，参编教材5部、指南共识5部。2017.2-2024.5任科主任期间，带领科室获得国家临床重点专科、国家神经介入进修与培训基地、陕西省临床重点专科、陕西省脑血管病一体化诊疗中心等。
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