【经验分享】2型糖尿病合并高尿酸血症诊治分享1例

作者：姜群群  王晓东  李平冉  周琪  王思明

单位：解放军联勤保障部队第九七〇医院内分泌科  解放军联勤保障部队第九七〇医院心内科

摘要

随着人们饮食习惯的改变和生活压力的增大，腹型肥胖的人群越来越多，随之而来的是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病人数亦逐年攀升，据估计，2021年全球20～79岁人群的糖尿病患病率为10.5%（5.366亿人），预计到2045年将上升至12.2%（7.832亿人）^［1］。T2DM是临床中多发、常见的内分泌代谢疾病之一，临床表现不仅存在明显的糖、脂代谢异常，往往还伴有无症状高尿酸血症，有研究显示，约有19.27%的T2DM患者并发高尿酸血症^［2］。高尿酸血症作为糖尿病的慢性并发症状的危险因素和预告因子已引起临床的高度重视^［3-4］。高尿酸血症是发生胰岛素抵抗的独立危险因素，肾小管重吸收功能受到高胰岛素血症的影响，导致血清尿酸清除率随着胰岛素介导的葡萄糖清除率的下降而降低，同时胰岛素抵抗增加了脂肪酸的代谢与糖酵解过程中尿酸的生成^［5］。目前，大部分高尿酸血症患者尚未意识到尿酸升高的巨大不良影响，往往难以引起患者的高度重视。本文报道1例司美格鲁肽联合盐酸二甲双胍治疗T2DM合并高尿酸血症的疗效评估，以期为临床同类患者治疗提供参考。

患者  男，45岁。因“发现血糖升高5年余，血糖控制不佳半年”入院。患者自诉5年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，伴乏力，当时无手抖、心慌，无双手足麻木不适，就诊于当地医院查空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）12.0 mmol/L，诊断为T2DM，开始口服盐酸二甲双胍（0.5 g，2次/d）降糖治疗，配合饮食及运动，上述症状逐渐缓解，平素监测FPG波动于6.0～8.0 mmol/L，未监测餐后血糖；近半年自述上述症状再次出现，伴小便泡沫多，监测FPG波动于10.0～15.0 mmol/L，再次就诊于当地医院，加用格列美脲（2 mg，1次/d），上述症状未见明显缓解，门诊以T2DM伴血糖控制不佳收住院。自发病以来，乏力，夜间睡眠差，反复发生腹泻，尿频，小便泡沫多，近半年体重下降约3kg。既往史：高尿酸血症病史3年，脂肪肝病史5年，高血压病史6年余，血压最高可达169/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，间断性口服缬沙坦胶囊（80 mg，1次/d）；否认冠心病、支气管炎等病史，无过敏史；否认肝炎、结核病史。否认手术史，无输血史。否认食物、药物过敏史。已婚。吸烟史15年余，平均20支烟/d，偶有社交性饮酒。家族史：父亲患T2DM、高血压，母亲体健，独生子。

体格检查：身高176 cm，体重98 kg，体重指数31.64 kg/m²，腰围102 cm，臀围114 cm，血压167/108 mmHg，脉搏82次/min。体型肥胖，后颈部皮肤可见黑棘皮征，全身皮肤无皮疹、破溃及坏疽，浅表淋巴结无肿大。颈软，甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心率76次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，双下肢轻度凹陷性水肿。双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g尼龙丝试验阴性。四肢肌力正常。病理征未引出。

实验室检查：FPG 15.7 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）10.8%（参考值4.8%~6.0%）。胰岛功能测定：空腹C肽4.71 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml）、1 h C肽6.92 ng/ml、2 h C肽7.37 ng/ml；尿常规：尿葡萄糖（3+）、尿蛋白（+）、白细胞（－），尿微量白蛋白89.3 mg/L（参考值0~15.0 mg/L）、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）103.4 mg/g（参考值<30 mg/g），24 h尿蛋白定量0.250 g/24h（参考值0.028~0.141 g/24 h）。肝功能：白蛋白38.8 g/L（参考值40.0～55.0 g/L），肾功能：尿酸508.6 μmol/L（参考值142.8~339.2 μmol/L），血脂：总胆固醇6.62 mmol/L（参考值2.85~6.22 mmol/L），甘油三酯3.36 mmol/L（参考值0.23~2.28 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.78 mmol/L（参考值0.90~2.19 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇4.19 mmol/L（参考值0~3.36 mmol/L）；24 h尿尿酸2576 μmol/24 h（参考值1 200~5 900 μmol/L）。血常规、电解质、凝血5项、甲状腺功能3项、心功4项、粪常规均未见异常。

辅助检查：心电图示窦性心律，部分ST‑T改变。胸部CT：肺部CT平扫未见异常；甲状腺彩色多普勒超声检查：甲状腺右叶囊性结节（TI‑RADS 2级），双侧颈部未探及明显肿大淋巴结回声。肝胆脾彩色多普勒超声检查：脂肪肝、胆囊结石，胰脾双肾未见异常。心脏彩色多普勒超声检查：左室舒张功能减退。颈动脉血管彩色多普勒超声检查：左侧颈动脉粥样硬化斑块形成（软斑），右侧颈动脉未见异常。眼科会诊意见：眼底可见视盘边界清，色淡红，视网膜未见充血、软硬性渗出及微血管瘤。

诊断：（1）T2DM伴血糖控制不佳；（2）高尿酸血症；（3）高血压病3级（很高危）；（4）混合型高脂血症；（5）脂肪肝；（6）肥胖症；（7）甲状腺结节；（8）颈动脉硬化症；（9）胆囊结石；（10）蛋白尿原因待查。

治疗方案：（1）入院后给予Ⅱ级护理，低盐低脂优质蛋白饮食，糖尿病饮食健康宣教，配合适量运动；（2）蛋白尿原因分析：病理诊断是糖尿病肾脏病的金标准，但不推荐糖尿病患者常规行肾脏穿刺活检。随机UACR≥30 mg/g为尿白蛋白排泄增加。在3～6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断为白蛋白尿。UACR测定存在较多影响因素，如感染、发热、显著高血压、24 h内运动、心力衰竭、月经等，结果分析时应考虑这些因素，结合患者合并高血压、肥胖等因素，暂不能诊断糖尿病肾脏病，控制血糖、血压、血脂，建议患者配合减重，2～3个月复查尿常规、尿微量蛋白、UACR。（3）降糖：胰岛素泵持续皮下注射胰岛素（使用门冬胰岛素，胰岛素泵：基础率14 U、7 U/三餐前），根据监测血糖结果调整胰岛素泵剂量，血糖具体情况见表1，胰岛素抵抗往往是T2DM患者的主要特征，第2天加用盐酸二甲双胍（0.5 g，3次/d），第4天血糖依然不达标，加用司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周），糖毒性解除后血糖逐渐下降，第9天停用胰岛素泵，降糖方案调整为：盐酸二甲双胍（0.5 g，3次/d）、司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）、甘精胰岛素（14 U，1次/晚）；缬沙坦氨氯地平（80 mg，1次/d）降压。出院1个月后随访，复查尿常规：尿蛋白（－）、尿糖+，尿微量白蛋白11.8 mg/L，UACR 18.0 mg/g，调整降糖方案为：盐酸二甲双胍（0.5 g，3次/d）、司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）、甘精胰岛素（10 U，1次/晚）；出院2个月后随访并调整降糖方案：盐酸二甲双胍（0.5 g，3次/d）、司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）、甘精胰岛素（8 U，1次/晚）；出院3个月后随访，复查尿常规：尿蛋白（－）、尿糖（－），UACR 19.3 mg/g，调整降糖方案：盐酸二甲双胍（0.5 g，3次/d）、司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）；患者血糖、血脂、血压、血尿酸控制平稳，HbA1c逐渐达标，体重下降，依从性良好，血糖具体情况见表2。

随访：治疗6个月，患者小便正常，血糖、血压、尿酸均得到有效控制，体重较前下降，未再出现双下肢凹陷性水肿，复查尿常规、尿微量蛋白及UACR均正常，考虑一过性尿蛋白，继续监测尿常规、UACR，于肾内科随诊，必要时行肾脏穿刺术明确诊断，治疗效果满意。

糖尿病和高尿酸血症两者可以共存并能够相互影响，队列研究显示，尿酸每增加1 mg/dl，发生T2DM的风险就会增加6%~17%^［6］。血清尿酸水平的升高已经成为发生T2DM的独立危险因素^［7］，血清尿酸可作为一种促炎因子激活炎症信号通路，释放超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-18、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子干扰胰岛素信号通路的传导进而影响血糖代谢^［8-9］。T2DM释放的促炎因子会通过上调黄嘌呤氧化酶的表达影响尿酸代谢，促进尿酸生成并加重内皮细胞功能障碍，加重氧化应激，导致胰岛素抵抗^［10-11］。T2DM导致尿酸升高的可能的机制如下：（1）在胰岛素抵抗状态下，由于糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，从而导致血尿酸生成增加。（2）T2DM患者往往存在高胰岛素血症。高胰岛素血症可以促进肾近曲小管的Na⁺-H⁺交换，阴离子（包括尿酸）重吸收增加，尿酸排泄减少。（3）T2DM及其并发症使体内氧化应激水平增加，而尿酸是人体内主要的内生性水溶性抗氧化剂之一，为保护机体免受有害的氧化自由基的损害，血尿酸水平升高。（4）糖尿病患者常合并高血压、肾动脉硬化等因素，动脉硬化导致肾小球缺氧，乳酸生成增加，与尿酸竞争排泄而致血尿酸增高。（5）严重的糖尿病肾脏病、肾功能不全者，有效肾单位减少，尿酸从肾小球滤过减少，肾脏排泄尿酸能力减弱。本例患者存在明显的胰岛素抵抗，使体内生成的尿酸增多，同时合并高血压、尿蛋白阳性，尿酸排泄减少，进而导致体内的尿酸水平升高。

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐，对于T2DM患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和起始胰岛素的联合治疗^［12］。对于HbA_1c≥9%或FPG≥11.1 mmol/L的患者，可起始短期胰岛素强化治疗方案，包括基础+餐时胰岛素每日1～3次注射、预混胰岛素每日2～3次注射、持续皮下胰岛素输注。本例患者糖尿病病史5年，入院时HbA_1c 10.8%，FPG 15.7mmol/L，选用持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）是短期胰岛素强化治疗最有效的方法之一，采用短期CSII强化治疗，有助于解除患者的高糖毒性，恢复其胰岛功能，甚至有部分患者可达到临床缓解。经强化治疗后，患者血糖下降速度缓慢，胰岛素抵抗往往是T2DM患者的主要特征，第2天加用盐酸二甲双胍0.5 g（3次/d），第4天血糖依然不达标，加用司美格鲁肽0.25 mg皮下注射（1次/周），胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）可减轻胰岛素抵抗，进一步增加胰岛素敏感性，明显减少胰岛素用量，其中司美格鲁肽作用特别明显，司美格鲁肽是一种长效GLP-1RA药物。2021年4月其注射剂型在我国批准上市，每周1次皮下给药，用于T2DM成人患者的血糖控制和降低该类人群心血管不良事件的风险；患者糖毒性解除后血糖逐渐下降，第9天停用胰岛素泵，为患者出院后降糖方案做准备，调整为：盐酸二甲双胍0.5 g（3次/d）、司美格鲁肽0.25 mg（1次/周）、甘精胰岛素14 U（1次/晚），我们逐步将降糖方案调整为以司美格鲁肽为核心、胰岛素为辅，小剂量使用司美格鲁肽，待机体耐受后逐步增加至常规治疗剂量，同时逐步减少胰岛素用量直至停用，取得了平稳降糖的治疗效果，监测血糖达标，过程中未出现低血糖。

T2DM合并高尿酸血症的发生机制主要与肾小管重吸收功能减退有关，而尿酸水平的进一步升高又影响了血糖的代谢，目前研究结果显示与氧化应激、炎性反应等方面息息相关。魏静等^［13］的研究显示，微血管病变的发生与尿酸水平升高有密切的关系，随着T2DM患者氧化作用的增强与自由基生成的增加，机体的抗氧化能力必然呈代偿性增加，从而导致尿酸水平升高并发生微血管病变。T2DM合并高尿酸血症的患者中常伴有胰岛素抵抗，单纯口服降尿酸药物控制尿酸水平却无法逆转胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能。范文等^［14］研究显示，司美格鲁肽联合二甲双胍可提高临床疗效，改善患者糖代谢水平，降低血糖波动，改善胰岛β细胞功能，同时可显著减轻患者炎性反应。张莹等^［15］研究显示，司美格鲁肽可显著改善db/db小鼠的糖脂代谢，包括改善FPG、葡萄糖耐量、胰岛素耐量、甘油三酯、肝脏脂肪变性、糖原沉积及脂滴沉积。也有研究证实，GLP-1RA类药物能减轻肾小球系膜增生，从而减少肾小球基底膜厚度，起到保护肾小球滤过膜的电荷和分子屏障的作用，从形态学上解释了艾塞那肽降低尿酸的原因^［4］。

综上所述，近年来随着对T2DM的认识不断加深，国内外各大指南让临床医师在注重个体化治疗中有更多选择。GLP‑1RA能有效控制血糖达标，有效帮助肥胖的T2DM患者减轻体重，同时改善胰岛素抵抗，进一步降低尿酸，在恢复胰岛功能、心血管危险及降低体重方面有明显优势，也为避免痛风的发作提供可能，为该类者实现糖尿病临床缓解和高尿酸血症的减轻的双重获益提供可能。

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