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作者：刘诗群 牟维娜 杨卫芳 马小莉
单位：康复大学青岛医院 青岛市市立医院内分泌科
病例汇报医师
刘诗群
医学博士，青岛市市立医院内分泌科主治医师
山东干细胞与代谢委员会委员
山东营养学会委员
山东省医师协会内分泌科医师分会青年协作组成员
发表SCI及中文核心期刊数篇
摘要
报道1例在青岛市市立医院内分泌科住院的2型糖尿病（T2DM）合并病毒性肝炎、肝功能不全患者，应用预混胰岛素治疗效果不佳，增加司美格鲁肽联合达格列净治疗后，糖脂代谢得到改善的诊治经过。患者为46岁女性，主因“多尿、多饮6年，加重伴消瘦3个月”入院。门诊化验空腹血糖14.27 mmol/L，糖化血红蛋白11.3%。既往慢性乙型肝炎病史30余年。入院后完善相关检查，明确诊断为T2DM、2型糖尿病性肾病、2型糖尿病性视网膜病，慢性乙型肝炎、肝功能不全、混合型高脂血症、脂肪肝。给予精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）治疗，用量高达40 U/d，但效果不佳，后增用司美格鲁肽0.5 mg、1次/周皮下注射联合达格列净10 mg、1次/d口服治疗。治疗3周后，患者糖脂代谢平稳达标，且肝功能异常未加重，胰岛素用量减少。
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染6个月以上引起的肝脏慢性炎症性疾病，病理特征包括肝细胞坏死、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌［1-2］。肝脏是糖异生的主要器官，因此2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和CHB之间存在密切联系，也是CHB的常见合并症之一。研究发现，CHB降低外周组织对胰岛素的敏感性，增加T2DM治疗难度［3-4］。司美格鲁肽是一种人工合成的胰高糖素样肽-1的类似物，已批准用于治疗T2DM，并且大量研究表明，司美格鲁肽增加内源性胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，减轻胰岛素抵抗［5］。达格列净也是一种新型降糖药物，通过抑制位于近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2），减少葡萄糖在肾脏的重吸收，同时促进其在尿液中的排泄，从而降低血清葡萄糖水平［6］。我们报道1例合并CHB的T2DM患者使用高剂量胰岛素控制血糖不佳，增加司美格鲁肽联合达格列净的诊疗经过，期望为后续同类患者优化治疗方案提供参考。
患者 女，46岁。因“多尿、多饮6年，加重伴消瘦3个月”入院。患者6年前无明显诱因出现多尿、口干、多饮，尿量约3 000 ml/d，饮水量约4 500 ml/d，就诊于当地医院，查空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）约13 mmol/L，诊断为T2DM，给予格列齐特缓释片60 mg、1次/d治疗。患者未予重视，间断服药，偶测血糖。5年前因血糖控制不佳于我院本部院区内分泌科住院，入院后完善相关化验检查（血清转氨酶水平正常），诊断为T2DM、高胆固醇血症、脂肪肝、甲状腺结节、乙型肝炎病毒携带，将降糖方案调整为二甲双胍、维格列汀口服联合甘精胰岛素皮下注射治疗，并开始糖尿病饮食，血糖控制平稳。出院后患者自行停用胰岛素，间断服用二甲双胍，偶测血糖。3个月前，患者自觉上述症状加重，伴有消瘦，体重减轻约5 kg，且有视物模糊，就诊于我院门诊，化验FPG 14.27 mmol/L，糖化血红蛋白11.3%（参考值3.6%～6.0%），尿微量白蛋白1 720 mg/L。现为求进一步诊治，以T2DM伴多并发症收治入院。
既往有高胆固醇血症、脂肪肝、甲状腺结节、乙型肝炎病毒携带病史。否认药物、食物过敏史。无烟酒不良嗜好。12岁初潮，每次行经6~7 d，月经周期30~60 d，41岁绝经，平时月经规律，偶有痛经，经量及颜色正常。24岁结婚，育有1女，其配偶及子女体健。患者母亲有T2DM、高血压病史，其母亲及姐姐有乙型肝炎病毒携带病史。
入院查体：患者身高168 cm，体重76 kg，体重指数26.93 kg/m2 ，腰臀比0.91，脉搏80次/min，血压108/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，精神可。颈软，甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动正常。
实验室及辅助检查：血常规、粪常规+潜血、肾功能、血尿酸、电解质、甲状腺功能、甲状腺自身抗体、肿瘤标志物的癌胚抗原、甲胎蛋白及糖类抗原（CA199、CA125和CA153）、甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、丙肝抗体、丙肝病毒核心抗原、铜蓝蛋白、自身免疫性肝炎血清抗体指标的抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞溶质抗原Ⅰ型抗体、抗可溶性肝抗原/肝-胰抗体和抗线粒体M2型抗体、肝纤维化指标的层粘连蛋白、透明质酸酶、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原均在正常范围。尿常规示葡萄糖4+，酮体－，蛋白－，潜血－，白细胞－。肝功能示总蛋白为67.23 g/L（参考值65.00～85.00 g/L），白蛋白为39.86 g/L（参考值40~55 g/L），总胆红素为9.50 μmol/L（参考值0~21.00 μmol/L），直接胆红素为2.10 μmol/L（参考值0～4.00 μmol/L），丙氨酸转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）为137.85 U/L（参考值7.00～45.00 U/L），天冬氨酸转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）为62.44 U/L（参考值13.00～40.00 U/L），γ-谷氨酰胺转移酶为25.64 U/L（参考值7.00～45.00 U/L）。FPG为9.59 mmol/L，糖化血红蛋白为11.3%，空腹C肽2.01 ng/ml（参考值1.10~4.40 ng/ml）。尿白蛋白/肌酐比值为291.30 mg/g（参考值0～30.00 mg/g）。24 h尿蛋白定量为504.06 mg（参考值0~150.00 mg）。馒头餐C肽释放试验结果显示，患者空腹、餐后30、60、120、180 min C肽分别为2.35、5.17、7.03、9.67、9.05 ng/ml。血脂结果示甘油三酯为1.76 mmol/L（参考值0~1.70 mmol/L），总胆固醇为5.91 mmol/L（参考值0~5.18 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇为0.99 mmol/L（参考值＞1.00 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇为3.79 mmol/L（参考值0~2.60 mmol/L）。乙肝五项示乙肝表面抗原为大于250.0 U/ml（参考值 0~0.5 U/ml）、乙肝表面抗体为1.65 mU/ml（参考值0~10.00 mU/ml）、乙肝病毒e抗原为0.415 COI（参考值0~1.000 COI）、乙肝病毒e抗体为0.01 COI（参考值≥1.00 COI）、乙肝病毒核心抗体为10.50 COI（参考值0~1.00 COI）。乙型肝炎DNA测定为2.63×106 U/ml。心电图、超声心动图、泌尿系彩超、足背动脉彩超均正常。眼底照相示糖尿病视网膜病变。肝胆胰脾彩超示脂肪肝。双侧颈动脉、下肢动脉彩超均示动脉粥样硬化早期改变。甲状腺超声示甲状腺结节（2类），头颅CT示双侧放射冠区脱髓鞘灶可能。结合病史及辅助检查结果，患者明确诊断为T2DM伴多并发症、2型糖尿病性肾病、2型糖尿病性视网膜病变、慢性乙型肝炎、肝功能不全、混合型高脂血症、脂肪肝、甲状腺结节。
治疗及随访：患者为中年女性，体型超重，既往明确诊断为T2DM，合并2型糖尿病性肾病、2型糖尿病性视网膜病变、慢性乙型肝炎、肝功能不全、高脂血症、脂肪肝、甲状腺结节，治疗予以精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）14 U、2次/d皮下注射联合阿卡波糖50 mg、3次/d口服降糖治疗，谷胱甘肽1.0 g/d静滴联合多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg、3次/d口服保肝治疗。第3天调整降糖方案为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）早晚餐前20 U皮下注射联合达格列净10 mg、1次/d口服。第5天调整降糖方案为司美格鲁肽0.25 mg、1次/周皮下注射，精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）20 U、2次/d皮下注射联合达格列净10 mg、1次/d口服。出院前调整降糖方案为司美格鲁肽0.5 mg、1次/周皮下注射，精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）早餐前14 U、晚餐前10 U皮下注射联合达格列净10 mg、1次/d口服。治疗10 d后出院，检测FPG波动在7.0～7.5 mmol/L，餐后血糖波动在8.0～9.0 mmol/L，ALT为211.43 U/L，AST为97.69 U/L。嘱患者出院后感染科就诊，予以恩替卡韦0.5 mg、1次/d口服抗病毒治疗。2周后门诊复诊，体重为70 kg，体重指数为24.80 kg/m2，腰臀比0.88。化验FPG为6.4 mmol/L，ALT为62.31 U/L，AST为47.23 U/L。调整降糖方案为司美格鲁肽0.5 mg、1次/周皮下注射，精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）早餐前14 U皮下注射联合口服达格列净10 mg、1次/d治疗。
CHB是导致慢性肝病常见原因之一，主要由于HBV持续感染6个月以上而引起肝脏慢性炎症性疾病，病理特征包括肝细胞坏死、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌［1-2］。肝脏在葡萄糖稳态中起着至关重要的作用［1］。肝损伤可能会降低糖原合成酶和葡萄糖激酶的活性，从而影响肝糖异生和糖酵解途径，同时影响肝细胞胰岛素受体后的信号通路，促使胰岛素抵抗发生，最终导致糖代谢紊乱，从而增加T2DM发生和发展的风险［4,7］。据统计，CHB患者发生T2DM的风险高于普通人的3～4倍［8］。反之，T2DM的存在会加重CHB患者的肝损伤，增加肝纤维化和肝细胞癌发生风险［9］。在已经发生肝硬化的CHB患者中，合并T2DM会增加肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡的风险，尤其是在血糖控制不佳的患者中风险更高［10］。此外，T2DM的严重程度和控制情况与CHB患者肝纤维化进展和肝细胞癌发生相关［11］。尽管目前缺乏针对CHB患者T2DM管理的具体指南，但强化血糖管理对CHB的预后非常重要。
司美格鲁肽是一种长效的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1A），有葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌的作用，还能作用于下丘脑的摄食中枢，起到抑制食欲和延缓胃排空作用［12］。随着近年来GLP-1A成为T2DM的治疗热点，越来越多的研究表明，除降糖、减重作用外，司美格鲁肽还具有减少肝细胞内脂肪累积，增加胰岛素敏感性等作用［13］。胰岛素抵抗是T2DM的主要致病机制，可影响肝脏中游离脂肪酸的吸收合成，促使肝细胞脂肪变性、氧化损伤、炎症因子活化、内质网应激等，加重CHB患者的肝纤维化［14］。临床试验研究表明，GLP-1A可降低T2DM合并肥胖患者的肝脏脂肪含量和胰岛素抵抗指数［15］。动物实验研究表明，GLP-1A可通过激活自噬-溶酶体途径减轻肝脏脂质蓄积，降低高脂喂养小鼠的肝脏脂质含量，同时改善肝功能［16］。此外，GLP-1A联合恩替卡韦可显著改善肝硬化CHB合并糖尿病患者的肝功能和糖代谢功能［17］。
达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过强效、可逆、选择性抑制位于近曲小管的高容量葡萄糖转运体SGLT2，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，并促进其在尿液中的排泄，从而降低葡萄糖水平［6］。除此之外，达格列净还有减重、降压、心血管获益和肾脏保护作用［18-20］。研究表明，达格列净联合利拉鲁肽治疗T2DM合并非酒精性脂肪肝病，可显著改善肝功能指标（AST、ALT）［21］。也有研究显示，达格列净联合二甲双胍治疗超重或肥胖的T2DM，显著改善患者血糖、血脂、肝功能、胰岛素抵抗，可能与达格列净降低肝脏脂肪含量，改善肝细胞脂肪变性和炎性反应相关［22］。
结合本例患者的病史和化验检查，并且排除其他肝病及其他相关药物损伤史，明确肝功能不全与CHB相关。在预混胰岛素治疗基础上，增加司美格鲁肽联合达格列净治疗后，胰岛素使用剂量减少，血糖控制平稳。尽管治疗10 d复查肝功能指标的ALT和AST较前增加，但联合抗HBV治疗，2周后门诊复查肝功能指标明显改善，考虑肝功能异常仍与HBV的复制相关。然而，也有病例报道GLP-1A导致转氨酶升高［23］，因此CHB合并T2DM的患者予以GLP-1R治疗时应定期监测肝功能。
综上所述，T2DM是CHB的常见并发症，促进肝纤维化和肝细胞癌。选择合适的糖尿病治疗药物，达到血糖控制目标，可改善CHB患者的肝内外结局。在本例患者中，我们看到司美格鲁肽联合达格列净可有效控制CHB合并T2DM患者的血糖，减轻体重，促进肝功能恢复。但是CHB合并T2DM患者的最佳血糖控制水平和糖尿病药物的选择，仍然需要我们总结更多相似的病例，来探讨司美格鲁肽和达格列净在CHB合并T2DM的作用及可能机制。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献略
点评专家
邓武权 教授
重庆大学附属中心医院/重庆市急救医疗中心副院长、内分泌代谢科主任，主任医师、博士生/博士后导师
重庆市糖尿病防治中心/糖尿病足医学研究中心主任
中华医学会内分泌分会全国青年委员
中华医学会糖尿病足与周围血管病学组委员
重庆医学会糖尿病分会副主任委员
重庆市社区与农村卫生协会慢病专委会主任委员
重庆青联（医药卫生界别）主任委员
重庆英才创新领军人才
病例点评
这个病例报告涉及一位合并慢性乙型肝炎和肝功能不全的2型糖尿病患者的诊断和治疗过程。对于这个病例，诊断是比较清晰的，患者的临床表现和相关检查结果支持了2型糖尿病、乙型肝炎、肝功能不全、高脂血症、脂肪肝等的诊断。但在治疗方面，一开始使用的预混胰岛素治疗效果不佳，需要高剂量的胰岛素，而且患者出现了肝功能异常。后来增加了司美格鲁肽联合达格列净治疗，病情有所好转，糖脂代谢也得到了改善。总体来说，治疗方案在改善患者病情方面是规范的。
在类似疾病的诊疗过程中，需要注意以下几个方面：
1.个体化治疗方案：这个病例显示了患者对于预混胰岛素治疗的不良反应，需要高剂量的胰岛素才能达到良好的血糖控制。因此，在类似病例中，需要根据患者的个体情况，选择最合适的降糖药物和治疗方案，可能需要尝试不同的药物组合，或者采用新型降糖药物，如GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂。
2.肝功能监测：患者合并了乙型肝炎和肝功能不全，因此在治疗过程中需要密切监测肝功能指标，特别是在使用新型降糖药物时。这些药物可能对肝功能造成影响，因此需要定期监测ALT和AST等指标，及时发现和处理肝功能异常。
3.合并症的综合治疗：患者同时合并了多种疾病，包括糖尿病、高脂血症、肝炎等，治疗过程中需要综合考虑各种疾病的治疗，而且这些疾病之间可能存在相互影响。在制定治疗方案时，需要充分考虑各种因素，确保综合治疗的有效性和安全性。
4.长期随访和管理：对于这类患者，长期的随访和管理至关重要。除了定期监测血糖、肝功能和血脂等指标外，还需要对患者的生活方式、饮食习惯和药物依从性进行有效的管理和指导。
总的来说，这个病例提醒我们在处理合并慢性乙型肝炎和肝功能不全的2型糖尿病患者时，需要个体化治疗方案，并且密切监测肝功能，综合考虑各种疾病的治疗，以及进行有效的长期随访和管理。这样才能更好地改善患者的病情，提高生活质量，减少并发症的发生。
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