【经验交流】2型糖尿病合并骨质疏松症诊治分享1例

作者：敖洪萍 马明珍 付永菊 廖方媛 赖向恒 陈世碧 张前

单位：贵州医科大学第二附属医院内分泌代谢科

摘要

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，其导致的一系列慢性并发症，如心脑血管病变、下肢动脉病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等不仅严重影响患者的生活质量，也给患者个人、家庭带来巨大的经济负担 ^［1］。全球范围内的糖尿病患者数量呈急剧上升趋势，据国际糖尿病联盟预测，20~79岁的糖尿病人群在2030年将超过6亿^［2］。骨质疏松症（osteoporosis，OP）也是一种常见的代谢性疾病，是一类以骨量减少、骨强度下降、骨密度减低为特征，导致临床表现为疼痛、畸形、易骨折的疾病^［3］。OP在T2DM患者中的发生风险更高，也被认为是T2DM并发症之一，同样会对患者的生活质量造成不利影响^［3-4］。随着全球老龄化进程，T2DM合并OP的发病率显著升高，尤其是在老年女性患者中，骨质丢失更快，相对男性更容易发生骨折。司美格鲁肽是一种治疗T2DM的超长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）。研究发现，GLP-1RA除降糖外，对骨骼代谢有调节作用，能够促使骨形成并抑制骨吸收，可能对OP有一定的治疗作用^［5］。我们回顾性分析1例在贵州医科大学第二附属医院内分泌代谢科就诊的T2DM合并OP患者在应用司美格鲁肽联合二甲双胍治疗后取得良好效果患者的诊疗经过，旨在后续为此类患者提供治疗参考。

患者  女，58岁，因“烦渴、多饮10年，肢端麻木2个月”入院。10年前患者无明显诱因出现烦渴、多饮、多尿，每日饮水量约2 000 ml~3 000 ml，小便每日约6~10次，夜尿1~2次，每次尿量约200~250 ml，伴多食、易饥，时有乏力，无明显视物模糊，无肢端麻木、刺痛、皮肤瘙痒，无心悸、胸闷、气促，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无间歇性跛行等不适，就诊我院明确诊断为糖尿病，先后予“降糖药物口服、门冬胰岛素30R皮下注射”（具体不详）控制血糖，烦渴、多饮、乏力症状改善，未规律监测血糖。4年前患者因体型肥胖而停用胰岛素，改为吡格列酮二甲双胍（15 mg/500 mg，2次/d）口服＋利格列汀（5 mg，1次/d）口服治疗，自诉血糖控制可。2个月前患者无明显诱因出现肢端麻木、针刺感，无头昏、头痛、视物模糊，无恶心、腹痛、腹泻，无凹陷性水肿、泡沫尿等不适，为求诊治就诊我院，门诊以T2DM并周围神经病变收入院。近来一般情况可，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：20年前因子宫异位症在我院行手术治疗（具体不详）；高血压病史10年，最高血压200/110 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），目前口服替米沙坦（40 mg，1次/d）控制血压，自诉血压控制可；自诉冠心病病史4年，未行冠脉造影，长期口服阿司匹林（0.1 g，1次/d）。否认慢性阻塞性肺疾病。否认传染病史。否认外伤及输血史。否认食物及药物过敏史。否认吸烟、饮酒。48岁绝经，绝经后阴道无流液、流血。适龄结婚，配偶已故。育有2子，均体健。父母已故、死因不详。兄弟、姐妹体健，家族中无类似病史及遗传病史。

入院查体：血压139/78 mmHg，余生命征平稳，身高154 cm，体重62 kg，体重指数（body mass index，BMI）26.14 kg/m²，腰围97 cm，臀围104 cm，腰臀比0.93。神志清楚，查体合作，全身皮肤未见色素沉着、黑棘皮、紫纹，浅表淋巴结未扪及肿大，甲状腺不大，心肺腹无明显异常，双下肢无水肿，足背动脉搏动正常，病理征未引出。双下肢针刺觉、温度觉、振动觉减退，双足10 g尼龙丝试验阳性，踝反射正常。

实验室及辅助检查：（1）血常规及生化检查：中性粒细胞1.71×10⁹/L[参考值（1.80~6.30）×10⁹/L]；低密度脂蛋白胆固醇3.55 mmol/L（参考值0~3.37 mmol/L）；肾小球滤过率102.82 ml/min，血钙2.11 mmol/L（参考值2.11~2.52 mmol/L），肝功能、肾功能（尿素氮、血肌酐、血尿酸）、空腹血糖、甲功三项（促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素）、乙肝五项、感染三项（梅毒抗体、艾滋病抗体、丙肝抗体）、凝血功能、尿液分析、尿微量白蛋白/肌酐比值、粪便常规均未见明显异常。（2）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）7.5%（参考值4.0%~6.0%）；C肽释放试验：空腹、餐后1 h、餐后2 h C肽分别为1.28、2.06、1.75 ng/ml。神经速度传导示四肢末梢见糖尿病周围神经病变，且处于功能减退期；免散瞳眼底检查阴性；踝肱指数正常；内脏脂肪面积92 cm²。（3）骨代谢相关检查：血清25羟维生素Ｄ（25 hydroxy vitamin D，25OHD）44.9 nmol/L（参考值75~100 nmol/L）。降钙素0.30 pmol/L（参考值0~1.96 pmol/L）。甲状旁腺素正常。血清骨钙素17.65 μg/L（绝经后参考值15.00~46.00 ng/ml），β-胶联降解产物（beta C-terminal cross-linking telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）0.522 ng/ml（绝经后参考值＜1.008 pg/ml），总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PINP）57.25 ng/ml（绝经后参考值0.25~76.31 ng/ml）；骨密度（双能X线）：腰椎、右侧髋部、右侧股骨颈的骨密度分别为0.725、0.653、0.577 g/cm²，T值分别为－2.9、－2.4、－2.6，提示骨质疏松。（4）其他检查：心电图提示窦性心律、电轴左偏、ST段轻度异常、完全性右束支传导阻滞、左前分支传导阻滞、QTc间期延长。心脏彩色多普勒超声检查示左房稍大，二尖瓣、三尖瓣少量反流，左室舒张功能减退；颈部血管彩色多普勒超声检查示双侧颈动脉分叉处粥样硬化斑；24 h动态血压监测：最高血压168/83 mmHg，最低血压67/40 mmHg，平均血压135/68 mmHg。胸部CT示右肺中叶少许纤维化、主动脉壁部分钙化斑块、甲状腺双侧叶钙化灶并低密度灶、胸椎退行性变、骨质疏松。腹部彩色多普勒超声检查提示轻度脂肪肝，胆囊息肉样病变，胰、脾、肾未见明显异常；甲状腺彩色多普勒超声检查提示甲状腺双侧叶多发结节，右侧叶实性结节伴粗大钙化（TI-RADS 4a级），左侧叶下极实性结节（TI-RADS 3级）、中部实性结节（TI-RADS 3级），甲状腺双侧叶实质内钙化灶，双侧颈部未见异常结构淋巴结。行右侧甲状腺结节穿刺活检病理示良性病变（TBSRTC Ⅱ）。

诊断：结合本例患者临床症状、体征及辅助检查，明确最后诊断为（1）T2DM、2型糖尿病性周围神经病、2型糖尿病性周围血管病；（2）高血压3级 很高危组；（3）OP；（4）血脂异常；（5）双侧甲状腺结节；（6）脂肪肝；（7）维生素D缺乏；（8）胆囊息肉；（9）冠心病？

治疗：入院后调整降糖方案为司美格鲁肽（0.25 mg，1次/周）皮下注射＋盐酸二甲双胍（0.5 g，2次/d）口服。OP治疗方案：阿法骨化醇软胶囊（0.5 μg，1次/d）口服＋碳酸钙（0.6 g，1次/d）口服＋阿仑膦酸钠（70 mg，1次/周）口服（早餐前至少30 min，空腹用200 ml温水送服，保持上半身直立位至少30 min）。其他治疗：维生素D2（15 mg，1次/m）皮下注射；阿司匹林肠溶片（100 mg，1次/d）口服；阿托伐他汀钙（20 mg，1次/d）口服；厄贝沙坦（0.15 g，1次/d）口服；硝苯地平缓释片（10 mg，2次/d）口服。调整降糖方案后监测患者末梢血糖：空腹在6.0~7.0 mmol/L，餐后2 h在8.0~10.0 mmol/L之间，无恶心、呕吐，无腹胀、腹泻，无头昏、头痛等不适，血压控制良好，遵医嘱出院。4周后司美格鲁肽调整至0.5 mg（1次/周）皮下注射，其余治疗不变。

随访：出院后3个月门诊随访患者，BMI 24.87 kg/m ²，腰围93 cm，血压132/70 mmHg，HbA_1c 6.9%。出院后6个月再次门诊随访患者，BMI 24.03 kg/m²，腰围90 cm，血压130/72 mm Hg，HbA_1c 6.4%，血钙2.32 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.31 mmol/L，25OHD 78.65 nmol/L，骨钙素26.28 μg/L，β-CTX 0.304 ng/ml，PINP 65.82 ng/ml，复查骨密度提示腰椎、右侧髋部、右侧股骨颈的骨密度分别为0.795、0.698、0.623 g/cm²，T值分别为－2.5、－2.0、－2.1。患者血糖、血压、血脂、25OHD达标，骨密度明显改善，治疗期间无低血糖及其他不良事件发生，临床效果满意。

本例患者为绝经后老年T2DM患者，是OP的高危人群，糖尿病病程长且血糖控制不佳的同时伴超重、维生素D缺乏、高血压及动脉硬化性心血管疾病风险，完善相关检查证实伴有糖尿病慢性并发症，包括周围神经病变及血管病变，综合患者病情，可能同时存在骨代谢异常，经过完善双能X线骨密度检查后明确诊断OP，并评估为OP高骨折风险，按指南推荐在补充钙剂和活性维生素D的基础上，予阿仑膦酸钠抑制骨吸收治疗^［3］。予OP治疗的同时，针对患者糖尿病，我们选择司美格鲁肽联合二甲双胍方案，有效且安全地改善患者糖代谢，同时我们也观察到该方案治疗后患者骨代谢障碍也得到改善。

Meta分析显示，T2DM患者OP风险更高^［6］，具体发病机制不明，分析可能原因如下。首先，T2DM患者长期高血糖会引起渗透性利尿，导致钙丢失过多，刺激甲状旁腺激素分泌，进而增加破骨细胞活性。其次，T2DM患者往往合并血脂异常，又以总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高为主，容易导致引起结构性或功能性血管损伤，影响骨骼血供，导致骨微结构病变。另外，长期高糖环境引起糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）蓄积，抑制成骨细胞增殖及活性，加速凋亡，影响骨重建，进而导致OP风险增加^［7-8］。最后，为了控制血糖，大部分患者需要积极采用药物治疗控制血糖，部分降糖药物也可能会对骨代谢产生影响^［9-10］。例如胰岛素增敏剂噻唑烷二酮通过抑制骨形成、增加骨丢失而增加OP骨折风险；磺脲类降糖药物对骨代谢的影响虽无定论，但其低血糖风险高确是导致跌倒风险增加的因素；而二甲双胍对骨代谢的有积极作用，降低骨折风险。此外，T2DM患者的OP及骨折风险除外血糖控制情况，还与病程、体重、并发症、运动、维生素D营养状态等相关^［11-12］。因此，对于T2DM伴有OP患者的临床治疗需综合考量，在选用降糖药物时不仅要有效控制血糖，还要兼顾相关并发症，包括对骨代谢的影响。

胰高糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是人体肠黏膜L细胞分泌的肽类激素，与胰腺、中枢神经系统、胃肠道、心血管、骨组织等多种组织中的GLP-1受体结合后发挥刺激β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰高糖素、延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、改善血管内皮功能、保护心脏功能、调节血糖、血脂、调节骨代谢等作用，但其入血后很快被二肽基肽酶Ⅳ灭活^［13-14］。司美格鲁肽是新型的降糖药物GLP-1RA中的一种，与GLP-1受体结合可发挥与GLP-1相同的作用，起到维持血糖稳定的作用。它与天然GLP-1有94%同源性，但在第34位赖氨酸残基由精氨酸替代，第26位赖氨酸残基添加16碳棕榈酰脂肪酸侧链，从而不被二肽基肽酶Ⅳ降解^［13］，故作用时间长，药动学稳定，患者使用频次低，依从性好，因而降糖效果显著、安全性高。研究表明，GLP-1RA降糖外的获益，除外心血管、肾脏方面，在骨代谢方面还有改善患者骨密度，抗骨质疏松及预防骨折的额外益处^［14］。

司美格鲁肽改善骨代谢的可能途径包括：（1）通过快速平稳降糖，使高血糖患者渗透性尿钙流失相应减少，抑制高糖对甲状旁腺的刺激，降低破骨细胞活性，即通过血糖控制而间接改善骨密度。（2）司美格鲁肽低血糖风险低、胃肠道不良反应轻、减重效果明显，尤其对于肥胖、超重患者，在安全降糖的同时，随着体重减轻、代谢改善，身体活动灵活度增加、活动量增大，有利于骨代谢及减少骨折风险。（3）还可通过降低血压、改善血脂途径改善患者骨骼血供、有利于骨形成^［15］。作用机制上，GLP-1RA通过降低血清AGE水平、减少胰岛素抵抗、影响Wnt/β-catenin等信号通路、与甲状腺C细胞上的GLP-1受体结合促进降钙素分泌、增加成骨细胞相关基因表达、增加骨钙素和碱性磷酸酶、增加成骨细胞数量等多种途径及机制直接或间接地促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞形成，提高骨矿化率和骨形成率，发挥着抗骨质疏松的作用^{［5，15-17］}。关于二甲双胍对于骨代谢的作用，既往研究发现，二甲双胍减少肝糖输出、抑制肝糖异生和增加外周靶组织胰岛素敏感性降糖的同时，主要通过降低血清AGE水平，增加骨钙素、骨唾液蛋白及25OHD的表达，增加Runx2、胰岛素样生长因子-1基因等表达促进成骨细胞生成，起到改善骨代谢的作用^{［10，18］}。由此可见，作为降糖药物，二甲双胍和司美格鲁肽均可有效控制T2DM患者血糖且改善患者骨密度，两者联用患者获益更大。本例患者采用司美格鲁肽联合二甲双胍治疗方案，在司美格鲁肽逐渐滴定剂量至0.5 mg（1次/周）的过程中，不仅血糖平稳有效控制，且骨密度增加，骨代谢改善。

综上，我们报道了1例T2DM合并OP、使用司美格鲁肽治疗的患者，6个月后HbA_1c达标，且低血糖风险低，随着患者BMI下降，脂质异常得到改善，且骨密度增加，骨吸收指标β-CTX较治疗前明显下降，而骨生成指标骨钙素、PINP较治疗前增加，提示治疗后破骨细胞被抑制、成骨细胞作用增强，患者OP得到改善。对于临床医师来说，T2DM的综合管理理念，不再是仅仅关注血糖控制，更重视高血糖带来的一系列急慢性并发症。对于T2DM合并OP的患者，司美格鲁肽联合二甲双胍的治疗是一种有效、安全的优选方案，希望将来有更大样本量的真实病例来进一步验证GLP‑1RA在骨代谢方面的其他获益。

病例点评